Вакансии компании РКА-Консалтинг — работа в Москве, городе Владимире

       РКА-Консалтинг заслуженно пользуется репутацией профессионального и надежного партнера на рынке кадровых услуг. Мы гордимся плодотворным сотрудничеством как с крупнейшими российскими компаниями – лидерами рынка, так и с мультинациональными холдингами.

       Начиная с 1996 года, Русская Кадровая Ассоциация оказывает содействие кадровым службам в оптимальном решении поставленных перед ними сложных задач. За эти годы мы выполнили целый ряд успешных проектов для отечественных и зарубежных фирм, как в executive-search, так и в кадровом консалтинге.

       В 1998 году в компании был создан отдел, специализирующийся на рынке медиа и рекламы. Собрана уникальная база данных самых опытных профессионалов в области клиентского сервиса, креатива, стратегического планирования и медиа.  Нам хорошо известны тенденции российского медиарынка, динамика развития его сегментов.

       Мы занимаемся подбором топ-менеджеров, менеджеров среднего звена и ключевых специалистов в таких сферах бизнеса, как:

·                     маркетинг, реклама, PR;

·                     финансы, бухгалтерский учет и аудит;

·                     закупки и продажи; 

·                     информационные технологии и телекоммуникации; 

·                     консалтинг;

·                     высокотехнологичное производство и инжиниринг;

·                     транспорт и логистика;

·                     девелопмент и строительство.

 

       С начала 2012 года новым направлением стал подбор специалистов в области Lean Six Sigma. Гордимся мы и статусом поставщика персонала для масштабного проекта «Сочи-2014».

       У нас есть ресурсы, оптимально подходящие рабочие инструменты, мы успешно справляемся со своими задачами.

       Русская Кадровая Ассоциация награждена дипломами Российского и Московского фондов защиты прав потребителей в конкурсах «Лучшие в России» и «Лучшие в Москве» как компания, формирующая цивилизованный рынок кадровых услуг.

Мы вошли в список 200 лучших компаний города Москвы. С 2006 года РКА-Консалтинг входит в международную сеть кадровых агентств, представляющих  Восточную и Западную Европу, Индию и Китай.

                                                 Работать с нами комфортно как заказчику, так и кандидату. 

             Деловая этика и конфиденциальность – непременные составляющие наших обязательств перед клиентом.

РКА — это… Что такое РКА?

РКА

Российская кинологическая ассоциация

организация, РФ

Словарь: С. Фадеев. Словарь сокращений современного русского языка. — С.-Пб.: Политехника, 1997. — 527 с.

РКА

Российская коммуникативная ассоциация

организация, РФ

Источник: http://subscribe. ru/archive/science.humanity.russcomm/200403/12113057.text

РКА

Российская космическая ассоциация

косм., организация, РФ

РКА

Российское космическое агентство

по 25 мая 1999
после: Росавиакосмос

косм., РФ

Словари: Словарь сокращений и аббревиатур армии и спецслужб. Сост. А. А. Щелоков. — М.: ООО «Издательство АСТ», ЗАО «Издательский дом Гелеос», 2003. — 318 с., С. Фадеев. Словарь сокращений современного русского языка. — С.-Пб.: Политехника, 1997. — 527 с.

РКА

Российская кинологическая академия

образование и наука, РФ

1. РК
2. РКА

ракетный катер

1. РК

Словари: Словарь сокращений и аббревиатур армии и спецслужб.

Сост. А. А. Щелоков. — М.: ООО «Издательство АСТ», ЗАО «Издательский дом Гелеос», 2003. — 318 с., С. Фадеев. Словарь сокращений современного русского языка. — С.-Пб.: Политехника, 1997. — 527 с.

2. РКА

Словарь: Словарь сокращений и аббревиатур армии и спецслужб. Сост. А. А. Щелоков. — М.: ООО «Издательство АСТ», ЗАО «Издательский дом Гелеос», 2003. — 318 с.

РКА

республиканская коллегия адвокатов

юр.

РКА

русская культурная автономия

Казахстан, Эстония

Источник: http://www.rosbalt.ru/2006/10/22/272070.html

Пример использования

РКА Эстонии

РКА

рекламно-консалтинговое агентство

Источник: http://gazeta. etatar.ru/news/view/18/12334

Пример использования

РКА «Концепто»

РКА

Региональное консалтинговое агентство

http://www.rka.su/​

Москва

РКА

Российская криминологическая ассоциация

ООО

Москва, организация, РФ

Источник: http://boris.taylashev.com/pka.htm

1. РКА
2. Рускрипто

Российская криптологическая ассоциация

http://www. ruscrypto.ru/​

Москва, организация, РФ

Словарь сокращений и аббревиатур. Академик. 2015.

Как живет научный сотрудник в Москве с зарплатой 208 000 ₽

Это повторный дневник трат

Интересно посмотреть, как жизнь может измениться — или не измениться совсем. В этом дневнике посмотрим, что произошло за год у научного сотрудника из Москвы.

Аноним

живет в Москве с зарплатой 208 000 Р

О себе

Возраст: 29 лет.

Город: Москва.

Семья: любимый муж А., который год назад еще не был мужем. Ему 36 лет. В июле 2020 года он сделал мне предложение, в октябре сыграли свадьбу.

Должность: я старший научный сотрудник в одном из вузов Москвы. Перешла на чуть более высокую позицию в декабре 2020 года. Моя научная деятельность все так же связана с медицинской физикой, в основном я преподаю студентам.

Дополнительно занимаюсь математикой со школьниками, иногда — со студентами. В основном готовлю к экзаменам.

Зарплата: в среднем в 2020 году в вузе я получала 160 000 Р в месяц — это с учетом всех проектов и грантов. Официальный оклад — 24 600 Р, и бывают месяцы, когда приходит ровно столько. Все, что свыше, это премии, стимулирующие надбавки раз в квартал и выплаты по грантам в конце года. В декабре 2020 года я получила 558 000 Р.

Доходы от учеников ниже, но они позволяют не залезать в накопления в те месяцы, когда зарплата равна окладу. Я беру 2000 Р в час, одно занятие длится час или полтора — это я определяю индивидуально. В среднем за год с учетом простоя летом выходит 48 000 Р в месяц.

Работа А.: он менеджер по продукту в ИТ-компании, зарабатывает около 200 000 Р. Через месяц переходит на новое место работы с окладом 300 000 Р.

Также с сентября он начинает вести курс по стартапам в экономическом университете. Нагрузка будет два часа в неделю. Оплата там символическая — 450 Р в час.

Дополнительный доход: проценты по вкладу и накопительному счету, на которых суммарно 1 500 000 Р, — примерно 5500 Р в месяц. Кэшбэк и проценты на остаток — 600—700 Р в месяц у меня и около 1000 Р у мужа. Дивиденды и купоны я не считаю, все реинвестируем.

Инвестиции: у меня два небольших портфеля. Один, на ИИС, полностью состоит из облигаций, там около 165 000 Р. Второй портфель состоит из акций, фондов и валюты, там сейчас около 270 000 Р, почти половина — в долларах. На нем настроено автопополнение на 1000 Р в неделю. Средняя доходность двух портфелей за 2020 год составила 16%.

ОМС на золото и серебро я продала в марте 2021 года за 29 800 Р — с прибылью 52% за три года.

Портфель мужа мы полностью продали в июне 2021 года, когда покупали квартиру. Получили около 1 000 000 Р.

Собственность: в июне 2020 года я купила однокомнатную квартиру площадью 42 м² на юго-западе Москвы, около Мкада. Внесла 3 000 000 Р, еще на 3 300 000 Р взяла ипотеку под 6,1% годовых на 20 лет. Строительство и отделку должны закончить к февралю 2022 года. Эту квартиру мы собираемся сдавать.

В июне 2021 года мы купили еще одну квартиру — на западе Москвы, двухкомнатную, площадью 59 м², без отделки. Она стоила 15 000 000 Р, из них 3 000 000 Р — первоначальный взнос, остальное — ипотека под 5,5% годовых. На первоначальный взнос в основном пошли накопления мужа, моих там около 15%. Ключи должны выдать в течение месяца-двух. В этой квартире мы планируем жить.

Я предлагала продать мою квартиру и увеличить первоначальный взнос, но муж категорически против.

Сколько откладываю: неравномерно — могу отложить 10 000 Р или сразу всю сумму, которая поступила с грантов и проектов. В общем, от 10 000 до 300 000 Р в месяц.

Финансовая цель: сделать хороший ремонт в новой квартире и постараться при этом не разориться. Мы пока закладываем на это 1 000 000 Р, но с учетом роста цен на материалы неясно, сколько в итоге получится.

Сбережения: на сберегательных счетах и вкладах у нас сейчас 1 500 000 Р. Скорее всего, они уйдут на ремонт квартиры. Деньги из инвестиций постараемся не трогать.

У мужа есть криптовалюта — около 20 000 $ (1 465 400  Р) по нынешнему курсу. На ее покупку он когда-то потратил около 100 000 Р. Говорит, что это на пенсию.

Ежемесячные траты

Кредиты: ипотечные платежи за первую квартиру — 23 300 Р в месяц. За год небольшими дополнительными взносами я уменьшила ежемесячный платеж на 1200 Р, а срок — на два года. За эту ипотеку отвечаю я.

За вторую ипотеку отвечает муж, там нужно платить 68 500 Р. Пока был только один платеж. Будем стараться гасить досрочно. Но пока не сделаем ремонт в новой квартире, будет большая нагрузка — аренда плюс две ипотеки.

Спорт: на растяжку я больше не хожу, в июле 2020 года купила годовой абонемент в зал за 12 000 Р.

С апреля по июнь 2021 года я трижды в неделю дополнительно занималась плаванием с тренером, платила 2000 Р за занятие. Дело в том, что я совсем не умела плавать. С детства у меня страх глубины. Сейчас я плаваю неидеально, быстро устаю, но, по крайней мере, этот процесс не вызывает ужаса.

В последние два месяца я не занимаюсь в зале. Пока не переедем, покупать новый абонемент не планирую. У мужа еще действует абонемент в зал, он стоил 16 000 Р.

Квартира: 40 000 Р — плата за квартиру, в которой мы сейчас живем. Это с учетом коммунальных услуг и интернета.

Продукты и готовая еда: 35 000—40 000 Р в месяц. Завтракаем и ужинаем мы в основном дома. Обед мужу компенсирует работодатель — 800 Р в день. Я обедаю в столовой или беру с собой что-то из «Вкусвилла».

Два-три раза в месяц ходим в рестораны.

Подарки: в среднем 13 000 Р в месяц.

Путешествия: за последний год, если не считать поездок к родителям, мы посетили Дагестан — это стоило 30 000 Р на двоих, Санкт-Петербург — 15 000 Р, города Кавказских Минеральных Вод и Эльбрус — 50 000 Р. Кавказ покорил мое сердце!

Красота: маникюр — 900 Р, эпиляция — 1200 Р, парикмахер — 2000 Р, парикмахер мужа — 600 Р. На уходовую и декоративную косметику трачу 1500 Р.

Одежда и обувь: 6000 Р.

Транспорт: 5800 Р за мой безлимитный абонемент, оплату проезда мужа — он в основном ездит по МЦК — и такси.

Развлечения: 5000 Р в месяц. Это театр раз в пару месяцев, кино, стендап. В декабре удалось попасть на «Щелкунчика» в Большой театр, мечтала об этом лет пять. Билеты стоили по 12 000 Р.

Медицина: до 3000 Р на платные анализы и лекарства. Остальное — по ДМС или ОМС. Наличие ДМС сейчас очень выручает: я подсчитала, что без него в течение недели дневника потратила бы еще 12 810 Р.

Страховки: моя ипотечная страховка — около 5000 Р в год, страховка мужа — 30 000 Р в год. От работодателя мужа у нас обоих есть ДМС и страхование от несчастных случаев по всему миру. За мою страховку из зарплаты мужа удерживают 1000 Р в месяц. В апреле я оформила по акции кредитную карту Тинькофф с вечным бесплатным обслуживанием, к которой прилагается туристическая страховка.

Кофе: до 2000 Р. Стала тратить чуть меньше, так как чаще варю его дома.

Месяц назад я перенесла мини-операцию, после которой пила антибиотики. В результате разболелся желудок и все, что рядом. Сейчас я в стадии активного посещения врачей. К тому же муж меняет работу, поэтому через две с половиной недели закончится его ДМС — и мое, соответственно, тоже. Поэтому пытаюсь успеть получить первичные консультации и пройти основные обследования по волнующим меня вопросам, пока могу сделать это бесплатно. Так что каждый день дневника я буду посещать клиники, сдавать анализы и так далее.

Еще я ходила к психотерапевту, платила 6000 Р за сеанс. Но в последний раз я была у нее четыре месяца назад. Мы начали отменять препараты, связывались в «Вотсапе» каждые две недели для контроля состояния. Сейчас я уже третий месяц без лекарств — и все отлично!

Обучение: за последний год я посетила конференцию по образованию EdCrunch — бесплатно, как сотрудник университета. Прошла курс «Методист образовательных программ» на «Скиллбоксе» за 24 000 Р. Недавно прошла бесплатный курс по презентациям от «Яндекс-практикума», узнала несколько полезных фишек, связанных с правилами визуализации.

Связь: 650 Р — мой телефон, 600 Р — мужа.

Книги: 200—500 Р, в основном покупаю электронные.

Сервисы: «Яндекс-плюс» — 1 Р по акции на ближайшие два месяца, до этого пользовалась аккаунтом мужа, у него бесплатно. «Сберпрайм» — на три месяца бесплатно, потом отключу. Взяла только ради сервиса «Самокат», в котором будет скидка 7%. У мужа тоже подключен «Сберпрайм», он покупал его за 999 Р на два года.

Родителям: деньгами не помогаем, стараемся дарить дорогие подарки, которые сами себе купить родители не готовы. Из последнего — телевизор, швейная машинка, парогенератор, мобильный телефон.

Благотворительность: иногда, очень редко, переводим деньги в какой-нибудь понравившийся фонд. Еще у нас подключена акция «Спасибо за помощь» в «Яндекс-такси»: стоимость поездки округляется до 10 Р в большую сторону в пользу фонда «Помощь рядом».

Как мы ведем бюджет

У нас совместный бюджет, но общего счета или карты нет. С аванса муж сразу откладывает 110 000 Р на ипотеку и аренду, остальное тратим на жизнь. Мой оклад идет на мою ипотеку, еще 10 000 Р я закидываю на досрочное погашение. Остальное перевожу на накопительный счет.

На жизнь я трачу то, что получаю от учеников. Также у меня есть правило: с любой входящей суммы я перевожу 10% на накопительный счет. Учет всех своих трат веду в приложении Coinkeeper. Муж учет не ведет, но он и не транжира, никогда не потратит лишнего. Я не слежу за его расходами в течение дня, но в дневнике для отчетности буду приводить и их.

Мои расходы в приложении Coinkeeper

Что изменилось за год в моей жизни

Год был наполнен событиями: мы поженились, купили две квартиры. Меня повысили в должности, я создала авторский курс для магистрантов моей кафедры. Мы ездили по России, открыли для себя Кавказ. Также дважды съездили в Чебоксары и Оренбург, а еще — в Санкт-Петербург на выходные.

Из грустного: примерно месяц назад на раннем сроке беременности я потеряла ребенка. Пережить это было непросто, но мы не унываем. Зато я в очередной раз убедилась, что меня окружают лучшие люди: муж, семья и друзья.

НОВЫЙ КУРС

Как сделать ремонт и не сойти с ума

Разбираемся, как начать и закончить ремонт без переплат: от проекта до приемки

Покажите!

День первый, понедельник

Траты за день: мои — 4530 Р, мужа — 84 Р за две поездки в метро.

07:25. Звонит будильник мужа, тот переставляет его еще на 10 минут, обнимаемся и снова засыпаем. У нас появился ритуал: после пробуждения мы обязательно минут 10—15 спим в обнимку. Потом еще 5 минут всячески проявляем нежность друг к другу и наконец встаем. Муж заправляет постель и идет умываться, я готовлю завтрак. Сегодня А. ест один: мне предстоит сдать анализ на ТТГ строго натощак, поэтому ограничиваюсь двумя стаканами воды.

08:05. Муж завтракает скрэмблом со свежим перцем и копченой колбасой. Я собираю свою коробочку витаминов и лекарств на день. Рассказываем, кому что сегодня снилось. Я, например, убегала в поезде от проводника, так как украла бутылку шампанского из вагона-ресторана. А мужу приснилось, что мы попали под ракетный обстрел.

08:15. Муж остался мыть посуду, я ушла умываться, краситься и укладываться. Месяцев пять как перешла на аптечную уходовую косметику CeraVe — и очень довольна: цвет кожи стал заметно ровнее, количество воспалений уменьшилось. Недавно я сделала себе долговременную укладку бровей, так что из косметики теперь только тушь, легкая пудра и гигиеничка для губ.

08:45. Пора выходить из дома. Довольна сегодня своим внешним видом — и видом мужа тоже. Он красавчик, искренне так считаю.

Мы оба уже давно вышли на обычную работу в офис. Я этому рада: все же живое общение для меня предпочтительнее. Нам обоим добираться до работы минут 40—50, но я еду на метро, а муж — на МЦК. Доходим до развилки, прощаемся, обнимаемся, желаем друг другу хорошего дня. За метро не плачу: у меня безлимит на три месяца.

09:30. Вышла из метро около работы, анализы сдаю тут же, в KDL. Очереди нет, все довольно быстро и профессионально. Я не боюсь сдавать кровь, вообще не замечаю. В студенчестве лет пять была донором, сдавала кровь дважды в год.

Анализ и взятие материала стоят 695 Р, но у меня есть скидки по «Карте здоровья» и от сервиса «Яндекс-здоровье» за покупку у них консультации. Итоговая стоимость получилась 616 Р. −616 Р

09:45. По дороге на работу зашла во «Вкусвилл» за завтраком и обедом. На завтрак беру омлет с курицей, на обед — кускус с котлетой из индейки. Еще купила молоко в офис к кофе и маленькую бутылку воды. Со скидкой 3% вышло 371 Р. Вода тут же пригодилась, чтобы запить таблетки, которые необходимо принять хотя бы за 15 минут до еды. У меня на фоне приема антибиотиков обострились проблемы с желудком, так что теперь я стараюсь соблюдать щадящую диету и пью лекарства. Все по рекомендации врача. −371 Р

Пока шла, обнаружила, что не сняла бахилы.

10:05. Дошла до офиса, или, как мы его называем, лабы. У нашей научной группы три помещения. Первое — офисное, в нем четыре рабочих места, кухня и стол для переговоров. Второе — большое экспериментальное, в нем тоже три рабочих места. Третье — совсем крохотное, получили его недавно, пока там одно рабочее место.

У нас нет строгого времени прихода на работу, особенно сейчас, пока у студентов не начались занятия. Вообще, сегодня официально первый рабочий день после 45-дневного отпуска. Но никто столько не отдыхает, обычно — недели три. Посмотрим, сколько нас сегодня будет. Налила себе кофе, позавтракала в одиночестве, читая дневник трат менеджера из Львова.

Завтрак на работе

10:25. Успела прочесть только вводную часть: пришел аспирант. Рассказал, как ездил в выходные в Нижний Новгород. Обсудили новый грант от фонда «Интеллект» на исследования в области ИИ, мозга и когнитивных систем. Это не совсем наша тематика, но у нас есть исследования, связанные с воздействием ультразвука на мозг. Можно попробовать подать. Условия гранта очень хорошие: зарплата — 150 000 Р в месяц, еще 200 000 Р в год выдают на конференции и ДМС.

10:45. Позвонила мама, попросила помочь с сайтом РЖД: у нее не получается попасть в личный кабинет. Она живет в Чебоксарах и через пару недель собирается к нам в гости на несколько дней. Ее коварный план — привезти нам очень много домашних фруктов и овощей, пока сезон не закончился. У мамы на огороде много чего растет, но надеюсь, что она не потащит к нам арбузы.

Сменила ей пароль на сайте РЖД, подобрала поезда, скинула в «Вотсап». Сейчас у нас обновили поезда, а раньше был совсем страх: душные, с закрытыми на остановках туалетами. Теперь ходят комфортные двухэтажные, с кондиционерами и приятным вагоном-рестораном.

Пришел еще один наш аспирант, поздоровался и ушел в соседнее помещение.

11:00. Подбираю задание для ученика на завтра. С ним мы занимаемся очно и летом, он сам об этом очень сильно попросил. Он переходит в 11-й класс, готовится к ЕГЭ.

11:25. Пришли еще двое коллег. Ого, нас уже четверо! Они по моим стопам ездили отдыхать на Кавказские Минеральные Воды, делятся впечатлениями.

11:30. Отправила обновленные реквизиты по договору ГПХ: предыдущая оплата не прошла, так как я сменила фамилию. Это наш проект на стороне, который идет уже второй год и, видимо, продлится еще пару лет, так как всплыла необходимость дополнительных исследований. Результаты, к сожалению, не такие впечатляющие, как мы надеялись. Подробно рассказывать не могу: проект связан с разработкой реактора на быстрых нейтронах, а там, как вы понимаете, все не для огласки.

11:45. Пару месяцев назад я взялась за реанимацию одной нашей старой установки, которая когда-то превосходно работала. С ее помощью можно в реальном времени увидеть, как распространяется акустическая волна. Выяснилось, что необходимо полностью менять измерительную кювету. Согласовали с руководителем чертеж новой кюветы с учетом всех необходимых вырезов для оптических стекол. Сегодня мне надо найти компании, которые возьмутся за изготовление. Штудирую интернет, созваниваюсь с четырьмя конторами, пересылаю им наш чертеж.

12:45. В итоге остановилась на двух конторах. У них примерно одинаковые расценки, сроки изготовления, хорошие отзывы. Я больше склоняюсь к одной из них, но нужно согласие руководителя. Собираю информацию воедино и отправляю на согласование. Руководитель сейчас, скорее всего, совсем в другом часовом поясе, так что скорого ответа не жду.

13:10. Начинаю читать статью, которую мне прислали на рецензирование. Она по моей тематике, авторов я заочно знаю. Моя задача — решить, можно ли эту статью публиковать, содержит ли она новые научные результаты, нет ли смысловых ошибок. Статья не очень большая, справлюсь быстро.

14:15. Закончила читать, отметила для себя несколько моментов, по которым хотела бы получить дополнительные пояснения авторов. Но в целом статья очень хорошая. Теперь надо написать рецензию и отправить ее в издательство, а они уже вышлют ее авторам для доработки статьи. Этим займусь после обеда.

Разогреваю себе обед. В процессе решаю бытовые вопросы: так получилось, что я занимаюсь ими с самого появления этих помещений, с 2014 года. Нужно повесить новые шторы, договариваемся на следующую пятницу. Покупаю в лабораторию обувницу в «Икее», с доставкой вышло 2199 Р. В траты не записываю, эти деньги мне вернут.

15:10. Звонит мама, она определилась с поездкой. Покупаю ей билеты туда и обратно в женское купе на нижнее место. −3200 Р

В какой-то момент один из сотрудников резко вскакивает и с бешеными глазами убегает в соседнее помещение, где находятся экспериментальные установки. Оказалось, что он поставил наполняться большую емкость для акустических измерений и забыл об этом. Всей дружной компанией в срочном порядке убираем почти 50 литров воды. К счастью, у нас была гора пеленок для экспериментов, все они пошли в дело.

16:00. Вернулась после устранения потопа, пишу рецензию. Рекомендую статью к публикации после ответа на замечания. Высылаю в редакцию журнала.

16:45. Пора передохнуть и выпить немного кофе.

17:00. Читаю статью, где подробно описывают принцип работы установки, которую мы решили оживить. Конспектирую себе важные моменты.

17:50. Все, на сегодня я закончила. Прощаюсь со всеми и выдвигаюсь к врачу в клинику по ДМС. Еду на метро четыре станции.

18:20. Сегодня иду к гинекологу. Она чудесный врач, очень профессиональная и внимательная. И важно, что она пропагандирует принципы доказательной медицины.

18:40. Прием закончился быстро, взяли один анализ, результат будет через пару дней. Выезжаю на метро домой. В дороге продолжаю читать дневник трат, который начала днем.

19:20. Я дома, иду ужинать. Еда у меня готова со вчерашнего дня. К фрикаделькам из курицы и булгура добавляю овощи — и идеальный ужин готов! Запиваю водой.

В ближайшую субботу мы идем на день рождения подруги, на вечеринку в рок-стиле. Я решила добавить к своему образу татуировку. Сижу на «Вайлдберриз», выбираю. Много красивых, но они слишком нежные. Остановилась на тату в виде микрофона. −129 Р

20:15. Муж написал, что выходит из метро. Быстро собираюсь и выбегаю ему навстречу: нам надо оформить подарок на этот самый день рождения. Мы купили подарочный сертификат на 5000 Р в магазин очень красивого нижнего белья. Сертификат прислали на почту, а муж его передизайнил и распечатал на цветном принтере, теперь надо заламинировать.

В первом месте аппарат для ламинации не работал, во втором нам все быстро сделали, получилось красиво. −130 Р

Забегаем в «Вайлдберриз» забрать заказ. Это футболки и аксессуары для той же вечеринки. Заказ уже оплатил муж.

Закат сегодня какой-то невероятный — пурпурно-розово-фиолетовый. Пытаюсь сфотографировать, но цвет совсем не тот. То ли телефон плох, то ли мои руки не оттуда растут. Такое надо видеть вживую.

На самом деле закат был гораздо красивее

21:00. Вернулись домой, муж пошел ужинать. Сегодня он принес две пачки орехов и пачку кефира. На такие покупки А. тратит деньги, которые ему ежедневно выдают на питание: на обед обычно уходит половина, а остальное он расходует вечером в магазине, где можно расплачиваться бейджем их компании. Пока муж ужинает тефтелями с кефиром, я ухожу в душ.

21:40. Садимся слушать лекции, по которым будут учиться студенты курса по стартапам. Муж должен прослушать их до начала учебного года: его задачей будет помогать студентам реализовывать практическую составляющую курса, запускать свой стартап. Я слушаю вполуха, параллельно глажу вещи, потом сажусь за дневник.

22:30. Заканчиваю писать дневник. Слушаем вместе про Customer Development. Рассказывают очень скучно и монотонно.

23:00. Все, закончили. Делаем друг другу легкий массаж, валяемся, обнимаемся, ложимся спать.

День второй, вторник

Траты за день: мои — 177 Р, мужа — 84 Р за две поездки в метро.

07:25. Утро почти не отличается от предыдущего, только сегодня я завтракаю с мужем. Ему приготовила скрэмбл — он любит яйца, — а себе сделала творог с голубикой и медом и тост с авокадо. В остальном все в том же режиме.

08:50. Вышли из дома, по дороге договорилась в четверг утром встретиться с подругой. Она передаст мне черную кожанку с шипами — все для той же вечеринки.

Еду к ученику. Он живет недалеко от моего места работы, минутах в 20. Но после него придется вернуться, так как к 13:00 мне нужно в женскую консультацию. Так что потом уже останусь работать дома.

Заходим по дороге во «Вкусвилл», беру маленький латте. Он стоит 120 Р, но назначен у меня любимым продуктом, плюс в этом месяце у меня скидка 3%. −93 Р

На почту приходит уведомление: готов вчерашний анализ. Открываю: все в порядке. Но на консультацию к эндокринологу все же пойду: во время беременности уровень ТТГ заметно подрос и вышел за пределы нормы.

Прощаемся с мужем около метро, в дороге читаю новый дневник трат.

09:50. Начинаю занятие с учеником. В течение лета он отдыхал всего недели четыре, остальное время мы занимаемся дважды в неделю. Сегодня начинаем с очередного среза, выполняем первые 13 заданий ЕГЭ. Результат — 10 из 13, больше всего страдает геометрия. В оставшееся время повторяем применение производной к исследованию функций. +2000 Р

11:05. Выхожу от ученика. Погода явно улучшилась, утром было совсем пасмурно. Это радует, хотя жара, которая стояла в июле, изрядно вымотала. Еду домой на автобусе и метро.

В дороге читаю в приложении «Литрес» «Введение в системную семейную психотерапию» Анны Варги — чтобы, если что, быть во всеоружии. Книгу мне посоветовала подруга — клинический и семейный психолог. Я начала на прошлой неделе, читается довольно сложно. Все же это больше похоже на учебник, чем на научпоп. Основная идея такая: все вокруг — это системы, в том числе семья. Поэтому и подход должен быть системный.

Захожу в приложение Тинькофф — а там пришли проценты на остаток и кэшбэк. +1014 Р

У нас очень зеленый район, красивый ландшафтный дизайн Аллея по дороге домой. Справа — дом, в котором жил Алексей Навальный. Мы раньше часто видели их с женой

12:00. Я дома, есть минут 40 до выхода на консультацию. Наливаю себе зеленый чай, заношу результаты ученика в табличку. В прошлом году я начала вести в «Экселе» такую табличку по каждому ученику, вношу туда комментарии со своими соображениями и отслеживаю прогресс количественно, а не только качественно.

Вижу в почте письмо от руководителя по поводу изготовления кюветы. Отлично, ему нравится та же фирма, что и мне. У него есть вопросы, на многие я могу ответить сама, по одному связываюсь с менеджером фирмы. Пишу ответное письмо, прикладываю чуть подкорректированный чертеж. Но ответа опять придется ждать до ночи. Если все сложится, то завтра смогу оформить заказ. Обещают сделать за 20 дней.

12:45. Выхожу из дома. До женской консультации идти минут семь, но я всегда стараюсь приходить на любые встречи чуть заранее. Очень не люблю опаздывать и не терплю, когда опаздывают другие, особенно если не предупреждают. На все наши свидания А. приходил раньше меня. Я тогда сразу растаяла и влюбилась.

13:15. Вышла от врача, дали пару назначений. Завтра надо сдать кровь, через неделю — сделать УЗИ.

13:30. Разогреваю себе обед — биточки с овощами. За едой смотрю последний выпуск Варламова — о проекте «Театр простодушных». Мне кажется, очень важно доносить до общества информацию о людях с синдромом Дауна: им необходима социализация.

14:00. Сажусь работать, продолжаю читать статьи об установке. В целом все ясно, требуется очень точная и аккуратная юстировка. Формулирую некоторые неясные моменты, отправляю руководителю. В свое время он, будучи аспирантом, ее и собрал. Потом она долгое время стояла без дела — и вот появилась задача, где она очень бы помогла.

15:15. Проверяю приложение банка. Ух ты, да я сегодня собираю урожай денег! Пришла выплата, для которой я вчера отправляла реквизиты. Но сумма меньше, чем в договоре. Связываюсь с руководителем проекта. Оказывается, у всех так, оплату проводят двумя траншами. Остальное пришлют до конца недели. Ну что же, будем ждать. +253 000 Р

Ах да, еще пришел аванс за август. Но сегодня идет только второй рабочий день месяца, а до этого было 15 дней отпуска, так что сумма соответствующая. +2708 Р

Пока с деньгами ничего не делаю, раскидаю их вечером.

15:25. У меня на ноуте давно открыта вкладка со статьей Т⁠—⁠Ж об историях из детских лагерей. Решаю прочитать — и ужасаюсь. В моем детстве был прекрасный лагерь, я отдыхала в нем ежегодно с 1998 по 2006 год. Мы плакали в конце каждой смены: так не хотелось уезжать. Пишу об этом комментарий, удивляюсь количеству негативных. Интересно, это мне так повезло, а на самом деле лагеря в основном плохие? Хотя я работала вожатой почти шесть лет и не помню таких ужасов.

В итоге захожу во «Вконтакте» в группу моего детского лагеря, который закрылся лет десять назад. Ого, а группа-то живая, ребята до сих пор пишут, скидывают фото, ездят на территорию заброшенного лагеря! В общем, я зависла: пересматриваю старые фото, видео, ностальгирую, даже всплакнула. Прекрасное было время! Своих детей я точно отправлю в лагерь. Надеюсь, муж поддержит. Он в лагере никогда не был.

16:15. Возвращаюсь к работе. В четверг планируем длительный эксперимент — надо успеть подготовить данные и построить графики, чтобы потом сопоставить их с результатами. Запускаю программу для наших вводных, строю графики, подбираю нужные коэффициенты.

17:30. Отвлекаюсь на кофе. После прошлого дневника я купила себе гейзерную кофеварку и ручную кофемолку. Обнаруживаю, что зерен почти не осталось, даже на одну полноценную чашку не хватит. Что ж, варю из того, что есть. Надо бы заказать новую партию. Кофе я обычно покупаю в магазине Rockets Coffee. Беру разные сорта, почти все мне нравятся.

Теперь я варю кофе сама. Нравится, что дома можно поиграться со вкусами, горечью, сладостью

Снова сажусь работать.

18:20. Закончила с основными расчетами, отправила результаты всем участникам эксперимента. Возможно, что-то попросят пересчитать.

Разбираюсь с денежными поступлениями: все пришло на Сбер, а основные счета и карта для платежей у меня в Тинькофф. Пытаюсь перевести всю сумму по реквизитам счета, но нет: требуют комиссию. Не хочу отдавать банку 1500 Р. Просто отправляю 150 000 Р на карту Тинькофф, больше не получается, и перевожу на накопительный счет. С остальным разберусь завтра.

Пишу мужу, что нужно купить, потом сижу в «Инстаграме». В основном я там подписана на врачей — только доказательная медицина, конечно, — финансовых блогеров и репетиторов. Кстати, желающим подготовиться к ЕГЭ по математике очень рекомендую 100pointsrepetitor.

Поговорила с мамой, повспоминали лагерь: она три года летом работала там бухгалтером.

19:00. Завтра утром у меня ФГДС — жду его с ужасом, — так что поужинать надо сейчас, а потом даже воду придется ограничить. Готовлю себе немного пасты и тушу кабачки, слушаю рандомный плейлист с «Яндекс-музыки». Ужинаю.

19:40. Решаю сделать легкую суставную гимнастику, немного танцую под музыку. Вот, пожалуй, и весь спорт в моей жизни прямо сейчас. Иногда еще катаемся с мужем на велосипедах. Ну и стараюсь делать 10 тысяч шагов в день. Думаю, что скоро мне снова захочется какой-то серьезной физической активности, но пока нет. Пишу мужу, чтобы он написал мне за 15 минут до приезда: пойду ему навстречу, прогуляюсь.

Запускаю робот-пылесос.

20:10. Звонок в дверь. Понятно, муж не увидел мое сообщение. Он принес две коробки нарезанной дыни, молоко, чай и яблоки — все в рамках ежедневной суммы на питание от работодателя. Ужинает тефтелями и дыней. Мне больше есть нельзя, так что просто сижу с ним, обсуждаем день.

20:30. Идем с мужем принимать душ.

21:00. Муж берет фисташки и садится смотреть лекции к учебному году. Сегодня ему прислали расписание, занятия начнутся 1 сентября. Это будет его первый преподавательский опыт. Я пишу дневник трат.

22:00. Закончили. Смотрим сериал «Чудотворцы» на «Кинопоиске». С первой просмотренной серии меня подкупила озвучка «Кураж-Бамбея». Когда слышу их, отправляюсь мыслями в студенческие времена, когда мы с подругой в общежитии засматривали до дыр «Теорию Большого взрыва», поедая бутерброды с колбасным сыром и майонезом. «Чудотворцы» тоже хороши: абсурд, высмеивание шаблонов. Смешно, легко, никаких скрытых смыслов, все на поверхности. Самое то, чтобы разгрузить вечером мозг.

23:00. Посмотрели две серии, пообнимались, отбой.

День третий, среда

Траты за день: мои — 1429 Р, мужа — 84 Р за две поездки в метро, 680 Р на встрече со стартапером в ресторане.

07:25. Будильник, обнимашки, встаем. Я сегодня не завтракаю, даже пить не рекомендовали. Варю мужу овсянку на молоке. Он завтракает, я им любуюсь.

Смотрим видео на «Ютубе» про пару, которая познакомилась и поженилась, когда обоим было за 70. Восторг! Они встретились на танцах — и продолжают танцевать уже 12 лет. Снова уговариваю мужа сходить со мной потанцевать в парк Горького. Тщетно. Ну что ж, хотя бы дома мы с ним танцуем.

08:20. Иду умываться, делаю все свои утренние процедуры. Сегодня хочется нарядиться, поэтому в ход идет красный сарафан и красивая бижутерия.

Вот такое у меня с утра настроение

08:45. Выходим из дома, я иду сдавать кровь. В женской консультации не было очереди — сдаю за пять минут и бегу в сторону метро. Еду в другую клинику на ФГДС.

09:45. В клинике. Тут я обслуживаюсь по ДМС. В этом филиале еще не была, но ФГДС делают только здесь. Внутри все очень чисто и больше напоминает отель. Оформляю документы и с ужасом жду процедуры. Я лишь однажды делала гастроскопию, и это было очень неприятно. Надеялась, что больше не столкнусь, но увы.

В клинике чисто и красиво Жду своей очереди

09:55. Меня забирает врач. Все, удачи мне!

10:30. Я свободна! В этот раз тоже было неприятно, но терпимее. То ли технологию улучшили, то ли в платной клинике делают аккуратнее. А знаете, в чем ирония? По результатам мне, скорее всего, потребуется ФГДС ежегодно. Ха-ха! Точнее завтра скажет гастроэнтеролог. Но и сейчас врач очень подробно мне все объяснила: нарисовала желудок, описала, как должно быть и что на самом деле.

Жду результатов в коридоре 10 минут, пишу мужу. Наконец-то выпила воды. Перевожу остатки вчерашней зарплаты на карту Тинькофф.

Забрала бумаги, до работы мне 20 минут на транспорте или 30 минут пешком. Решаю прогуляться, по дороге зайду во «Вкусвилл».

Покупаю себе на завтрак омлет со шпинатом, а на обед — отварной картофель и рыбную котлету. −361 Р

11:10. Я на работе, пока одна. Разогреваю завтрак, наливаю капучино. Пока завтракала, пришел аспирант. Поговорили, рассказал, что вчера ездил кататься на велосипеде. Тоже хочу. Обсудили наш сторонний проект: пока неясно, заключат ли с нами новый договор ГПХ.

11:50. Начинаю работать. Открываю письмо руководителя: он дал добро на изготовление кюветы. Пишу менеджеру, чтобы он в письменной форме подтвердил стоимость, сроки и способ оплаты.

Открываю письмо с ответами коллег на мои расчеты. Просят построить графики для других параметров. Если завтра успеем, то и их попробуем. Корректирую, запускаю расчет. Через 10 минут графики готовы. Все, свою часть подготовки к эксперименту я закончила.

12:15. Сегодня хочу заняться редактурой курса. Прошлым летом меня попросили написать и провести какой-нибудь курс для магистрантов. Я состряпала его, по сути, на коленке, интуитивно. Результат мне не понравился: получился набор лекций без какой-либо практики. И на зачете это было заметно.

Я прошла на «Скиллбоксе» курс «Методист образовательных программ» и решила все переделать. Составила диаграмму связей, исходя из желаемых образовательных результатов и навыков, прописала варианты практики и задач, изменила логику тем. Посмотрим, что из этого выйдет.

В курсе всего 16 занятий, до начала учебного года хочу подготовить хотя бы половину. Оставшиеся буду делать в процессе. Надо написать конспект каждого занятия и набросать презентации. Пока неясно, в каком формате мы начнем обучение.

13:10. Позвонила женщина, просит подготовить дочь к ЕГЭ. Меня им рекомендовала мама одной из моих учениц. Обсудили с ней детали, договорились провести первое занятие в середине сентября, когда они вернутся из отпуска.

С карты списалось 1000 Р на брокерский счет. В траты не вношу.

14:10. Проработала первые полтора занятия, перерыв на обед. Аспирант уже ушел, так что обедаю одна. Включаю последнее видео Кати Конасовой — про известных блогеров.

14:50. Пришел коллега, который в понедельник затопил нам комнату. Сегодня вторая попытка: воду надо залить и поставить дегазироваться на 12 часов для эксперимента, который будет завтра. Коллега говорит, что договорился с руководством об установке датчиков протечки.

Продолжаю работать над курсом.

15:20. Приходит уведомление на телефон, что скоро ожидается ливень. А я в платье и без зонта! Надеюсь, тревога ложная.

16:30. Прерываюсь на «Инстаграм» — смотрю рилс одной девушки-генетика. Она классная, и жизнь у нее очень необычная. Решаю написать ей в директ: рассказываю о Т⁠—⁠Ж и дневнике трат, предлагаю тоже написать. Думаю, здесь бы она вызвала резонанс. Поглядим. Наливаю себе кофе, продолжаю работать над курсом.

17:00. Дождь все же полил. Судя по прогнозу, надолго. Ну что ж, сегодня я сижу тут, пока дождь не закончится.

17:40. Прописала четыре занятия и схематично набросала презентации. Немного обсудили с коллегой эксперимент. «Яндекс-погода» утверждает, что дождь не закончится до 19:30. Плохо, хотелось бы уехать раньше. Не теряю надежды.

18:10. Дождь закончился, пора домой. Только вышла с работы, как звонит телефон. Номер незнакомый, на том конце «следователь из МВД». Ну ладно, до метро идти минут десять, можно и пообщаться. Чем дольше он будет говорить со мной, тем меньшему количеству людей еще позвонит.

Кратко: некто с копией моего паспорта и доверенностью от меня хочет снять деньги с моей карты. Начинается расследование, мои счета заблокируют, поэтому меня сейчас свяжут с Центробанком. Ну-ну, Центробанк у нас, конечно же, с физическими лицами лично общается. Как раз дошла до метро, кладу трубку. Позвонили еще раза три и перестали.

Нашла статью о подобных видах мошенничества, скинула в наш семейный чат — в первую очередь для родителей.

В метро открываю Т⁠—⁠Ж, а там — как будто Вселенная меня услышала — разговор с врачом-гастроэнтерологом. Внимательно читаю, полезно. В метро заказала в «Самокате» упаковку гигиенических средств и яйца. −304 Р

19:10. Вернулась домой, поставила вариться индейку, съела яблоко. Забрала заказ у курьера. Пока варится индейка, схожу в душ. Нанесла на 15 минут медовую маску с тамбуканской грязью. Купила ее в Кисловодске, нравится.

20:00. Индейка сварилась, буду готовить из нее вафли с кабачком. Муж написал, что будет через 25 минут, как раз успею.

Ужин — вафли с кабачком и индейкой

20:30. А вот и любимый муж дома. Сегодня принес дыню, фисташки и горгонзолу. Садимся ужинать, обсуждаем день. У него сегодня была встреча с молодым стартапером. Возможно, получится вместе поработать. Я восхищаюсь своим мужем: он столько всего успевает и столько всего хочет! Есть основная работа, но он идет преподавать, занимается менторством, а сейчас еще и обсуждает с бывшими коллегами новый стартап. Рассказал идею, мне понравилось. Если все получится, это будет что-то новенькое на рынке.

21:30. Муж садится смотреть лекции. Сегодня он устал, поэтому посмотрит только минут 30. Я пишу дневник трат.

22:10. Смотрим вместе две серии «Чудотворцев», заканчиваем второй сезон. Обсуждаем, что «Вайлдберриз» ввел комиссию за оплату картами «Виза» и «Мастеркард» и штраф за невыкупленные товары. Я негодую, а вот муж не видит в этом ничего страшного.

23:00. Обнимаемся, немного валяемся и ложимся спать.

День четвертый, четверг

Траты за день: мои — 4165 Р, мужа — 84 Р за две поездки в метро.

07:25. Звонит будильник. Встаю разбитая: сегодня плохо спала, просыпалась раз шесть за ночь. У меня такое бывает пару раз в месяц. Обнимаемся с мужем, встаем. Дальше все как обычно: я иду готовить, муж — умываться. Сегодня на завтрак — вареные яйца и бутерброд с колбасой мужу, яйцо и яблоко мне. Иду в ванную, муж убегает пораньше: у него в десять встреча, надо подготовиться.

08:40. Выхожу из дома, по дороге к метро захожу за кофе. Еду сначала на встречу с подругой: она отдаст мне кожанку для рок-вечеринки. В метро читаю про семейную психотерапию. −93 Р

09:15. Мы договаривались о встрече в 09:30, а приехала я на 15 минут раньше. Выхожу из метро — а подруга уже ждет. Люблю, когда так получается! 15 минут поговорили о жизни, обсудили предстоящее начало учебного года: она работает в частной школе. Забрала куртку.

09:30. Еду на работу на автобусе. По дороге зашла во «Вкусвилл» за обедом, взяла кускус с овощами и котлеты из индейки. −192 Р

09:50. Я на месте. Пока никого нет, прибираю кухонную зону, выставляю мусор, мою кофемашину.

10:10. Продолжаю заниматься редактурой курса. В процессе приходит смс о зачислении на карту купона. Перевожу деньги на ИИС. +304 Р

11:10. Прерываюсь на чатик с подругами. Одна скинула фото испеченных вафель и приглашает в гости. Договариваемся о дне встречи, решаем поиграть в «Кэшфлоу». Много слышала об этой игре, очень интересно попробовать.

Продолжаю работать.

12:00. Так, мы вчера договаривались начать эксперимент в полдень. И где все? Пока жду, формирую списки студентов на будущий год. Я куратор группы, которая в прошлом году окончила бакалавриат. Сейчас состав группы сильно изменился: одни ушли в другие университеты, другие решили заняться бизнесом. Нахожу на сайте списки новых групп и их контактные данные, вижу много знакомых имен. В ближайшие два года я буду курировать две магистерские программы.

Высылаю ребятам, которые до этого у меня не учились, небольшую анкету. Помимо научных предпочтений и контактной информации, я узнаю об их увлечениях, о том, живут ли они в общежитии, планируют ли совмещать учебу с работой. Кураторство отнимает не слишком много времени: в основном я нужна в период зачетов и экзаменов или когда студенту требуется помощь в организационных вопросах.

12:15. Пишет подруга. Они с мужем уже два года живут в Лондоне, а сейчас прилетели в Россию. Предлагает встретиться через неделю. Конечно, я за! Пишу мужу, спрашиваю, получится ли у него. Муж сможет, договариваемся с ребятами о времени.

Коллег все нет. Позвонила: один стоит в пробке, второй не торопится, так как знает, что первый стоит в пробке. Мне в 13:50 нужно к врачу на пару часов, так что, возможно, начинать будут без меня.

Решаю все подготовить. Иду в экспериментальную комнату, достаю основное оборудование, снимаю лишние пузыри со стенок бассейна, распечатываю план эксперимента. Все, остается только ждать. Наливаю себе чай.

12:35. Отлично, все пришли, команда готова. План такой: собрать установку, отрегулировать, запустить длительное автоматизированное измерение на три часа. В это время от нас ничего не требуется. Затем обработать результаты и уже на их основе провести серию неавтоматизированных измерений. Вся работа связана с исследованием воздействия неспецифических типов полей на контрастные неоднородности. Приступаем.

13:30. Ребята еще юстируют, я отошла пообедать.

13:50. Запустили измерения. Выезжаю в клинику, добираюсь на автобусе. В 14:30 у меня гастроэнтеролог, в 15:00 — эндокринолог.

15:30. Гастроэнтеролог назначил лечение — пять препаратов на ближайшие две недели. Эндокринолог отправила на УЗИ щитовидки, хотя меня ничего не беспокоит, я просто пришла на консультацию. Видимо, они пытаются выжать из страховой максимум. Вообще, она мне не очень понравилась: говорит путано, ничего толком не объясняет. Решаю, что сделаю завтра УЗИ и со всеми своими анализами проконсультируюсь еще в «Яндекс-здоровье».

Еду обратно на работу.

16:00. Вернулась, измерения еще идут. Я пока формирую корзину в «Еаптеке». Весь набор обойдется мне в 3796 Р. В нем есть рецептурные препараты, так что оплатить могу только в самой аптеке.

16:20. Измерения закончились, коллега обрабатывает результаты. Параллельно шутим про эксперимент и обсуждаем все подряд: чем займемся в выходные, как скоро выложат расписание обучения и так далее.

16:50. Переходим к следующей части эксперимента. Тут одновременно надо работать троим, у каждого свои обязанности. Эксперимент рутинный, делали его уже не раз, но надо быть аккуратным и не ошибаться.

19:20. Закончили, обрабатывать результаты буду завтра. Собираюсь и выезжаю домой.

20:10. Ура, я дома! По дороге забрала лекарства из аптеки. Провизор удивился, зачем мне столько антибиотиков. А у меня рецепт, в котором столько и назначено. Не люблю пить антибиотики, к тому же я совсем недавно закончила курс. Начинаю сомневаться в адекватности назначенного лечения. Наверное, пойду со всеми результатами исследований за вторым мнением. −3796 Р

Захожу в «Вайлдберриз», забираю заказ. Все, мой образ на вечеринку готов!

Такую гору лекарств мне выписал врач Мой наряд для рок-вечеринки

Сил нет совсем, так что на ужин сегодня просто сварю вареники с картошкой и нарежу овощи.

20:30. Пришел муж, принес два десерта из «Вкусвилла» — все из тех же денег на питание: у него на работе стоит автомат. Мне, конечно, нежелательно, но все же съем. Садимся ужинать.

Обсуждаем мой предстоящий день рождения: мне исполняется 30 лет. Сначала меня кидало от «я уеду одна куда-нибудь на море» до «давай закатим грандиозную вечеринку на сто человек». В итоге решила так: сначала шоу-игра «Кто круче», а потом продолжим отмечать в арендованных апартаментах в Москва-Сити. Обсуждали бюджет, выходит 45 000—50 000 Р. Муж не против. Но, возможно, через неделю меня снова перемкнет и я все же уеду к морю одна.

21:10. А. остается убирать кухню и мыть посуду, я ушла в душ расслабляться.

21:30. Муж решил посмотреть видео Варламова о падении СССР: вчера было 30 лет со дня августовского путча 1991 года. Я пишу дневник трат.

22:30. Смотрим сериал, обнимаемся, делаем друг другу массаж — и спать.

День пятый, пятница

Траты за день: мои — 500 Р, мужа — 84 Р за две поездки в метро.

07:25. Звонит будильник. Сегодня спала великолепно. Минут 20 пообнимались с мужем и решили, что все же пора начинать этот день. Выпиваю стакан воды, готовлю завтрак — творожные вафли с голубикой. Завтракаем, умываемся, еще 10 минут обнимаемся и выходим.

08:50. По дороге захожу за кофе. Все хочу попробовать на безлактозном молоке, но каждый раз вспоминаю об этом уже на выходе из магазина. В прошлом году я сделала генетический тест, который выявил у меня непереносимость лактозы. При этом я всю жизнь ем и пью молочные продукты. Порываюсь перейти на безлактозное молоко, но воз и ныне там. −93 Р

Выезжаю на метро к ученику, у которого была во вторник.

09:50. Начинаем занятие. Ученик полусонный, растрепанный, явно встал буквально только что. Домашнее задание выполнил идеально, тут же даю контрольное — справляется на раз-два. Отлично, значит, действительно все понял. Разбираем геометрический и физический смысл производной — все уяснил, все промежуточные задания сделал. +2000 Р

11:00. Закончили, до работы мне полчаса пешком. Выдвигаюсь. Пишет мама другого ученика: хотят начать заниматься со следующей недели, чтобы освежить знания перед началом учебного года. Договариваемся на понедельник и вторник. С ним я занимаюсь в «Зуме».

Приходит уведомление о зачислении остатка по договору ГПХ. +83 000 Р

Формирую себе в приложении отдельный счет «День рождения», перекидываю туда с накопительного счета 50 000 Р. Все расходы будут отсюда: так удобнее для контроля.

Зашла по дороге во «Вкусвилл», взяла гречку и котлету из индейки на обед и яблоки в лабораторию на всех. −253 Р

11:30. На работе пока только один аспирант, народ, скорее всего, подтянется к часу дня. Оказывается, вчера коллеги запустили на ночь еще одно длительное измерение. Иду проверять, все ли там в порядке. Вижу угрожающую надпись: «Ничего не трогать». Ок, как скажете. Фотографирую текущее состояние, отправляю коллегам.

Съедаю яблоко и сажусь за обработку результатов вчерашнего эксперимента. Тут уже чисто механическая работа.

12:20. Закончила. Получилось неплохо, но есть что обсудить. Пишу всем причастным письмо со своими размышлениями по этому поводу. Вероятно, эксперимент надо будет немного модифицировать и повторить.

Открываю письмо студента, я его научный руководитель. Летом он должен был прочитать большой блок литературы и разобраться в моделировании расчета прохождения лучей через систему линз и зеркал. Присылает свои результаты, вижу нестыковки. Решаем с ним сегодня в 18:00 обсудить это в «Зуме». Значит, к этому времени я должна быть дома: на рабочем компьютере нет ни камеры, ни графического планшета.

До обеда решаю отдохнуть — листаю ленту «Инстаграма», просматриваю чат дома, где находится наша будущая квартира.

13:10. Мне звонят из клиники, куда я должна была идти на УЗИ к 15:00. Оказывается, меня записали на 13:00 и других вариантов на сегодня нет. Кто-то из нас перепутал — скорее всего, я. Перенесли на понедельник. Ну зато высвободился как минимум час.

Записываюсь на консультацию к гастроэнтерологу в «Яндекс-здоровье». Скидываю ему все анализы, результаты УЗИ и ФГДС. Хочу получить еще одно мнение. Врач ответит в течение 24 часов.

13:30. Пришли двое коллег, пьют со мной кофе, пока я обедаю. Так вышло, что наш коллектив поделен на две группы: половина приходит к 9—10 и работает до 18—19, другие появляются к 13, но и уходят в 21. При необходимости, конечно же, подстраиваемся друг под друга.

14:00. Возвращаюсь к своему курсу. Сегодня задача-минимум — расписать еще одно занятие и к двум набросать презентацию. Параллельно запускаю расчеты, немного играюсь с параметрами. Смотрю, выйдет ли из этого что-нибудь хорошее.

16:30. С курсом на сегодня закончила. Проверяю почту: там письмо от менеджера о нашей кювете. Долго он, я ему еще во вторник написала. А пишет он вот что: «Ваше письмо получил, вскоре на него отвечу». Чудесно! Подожду до понедельника и буду звонить.

Продолжаю расчеты.

16:50. Выезжаю домой, чтобы успеть на встречу со студентом. Прощаюсь с коллегами до понедельника. Пока еду, рассматриваю в «Инстаграме» разные варианты тортов на день рождения. Хочется чего-то минималистичного, стильного и вкусного. По дороге захожу за хлебцами. −70 Р

18:00. Я дома. Быстро мариную индейку в соевом соусе с паприкой. Замечаю, что запасы в холодильнике подошли к концу. Завтрак-то я завтра придумаю, а вот в воскресенье надо сходить за продуктами. Созваниваюсь со студентом в «Зуме». Обсуждаем, где у него возникли трудности. Объясняю подробнее, вроде бы уловил. Будет переделывать.

18:40. Запустила робот-пылесос. Пока готовлю, включила на ютуб-канале «Ходят слухи» беседу с врачом-иммунологом. Видно, как ученая тщательно подбирает слова и старается все объяснить на понятном языке. Нравится, что на этом канале в последнее время много роликов с врачами. Первым я посмотрела интервью с гинекологом Ольгой Белоконь. Восхитительно! Потом были классные разговоры с репродуктологом, генетиком, педиатром и фармацевтом.

20:10. Пришел муж, принес пачку чипсов и миндаль. Ни то ни другое мне пока нельзя. Ужинаем индейкой, отварным картофелем и брокколи.

Мужу пришла зарплата. +93 000 Р

Наш разноцветный ужин

20:40. Поужинали, муж помыл посуду. Решили выйти прогуляться. Погода хорошая, и рядом приятный парк. Гуляем, болтаем о переходе А. на новую работу, планируем будущий ремонт. Попытались вспомнить наш свадебный танец — не вышло. В итоге сидели и пересматривали видео со свадьбы. Какие мы там счастливые, глаза сияют! Классный был день.

По дороге домой встретили в парке девушку, которая выгуливала минипига. Да-а-а, такого я еще не видела.

21:55. Вернулись домой, сходили в душ. Я сажусь писать дневник, муж смотрит на канале «Редакция» видео о падении Кабула, ест принесенные чипсы. Я тоже попробовала пару штук. Ну не удержалась, бывает.

22:40. Присоединяюсь к мужу. Валяемся, обнимаемся, смотрим «Чудотворцев».

23:40. Отбой. Завтра едем в Подмосковье на 30-летие подруги.

День шестой, суббота

Траты за день: 2092 Р.

07:30. Прозвонил будильник: видимо, забыли отключить. Обнимаемся и снова засыпаем.

08:30. Встаем, я иду готовить завтрак, муж — умываться. Сегодня у меня рисовая каша с яблоками, а у мужа, как обычно, вареное яйцо. От каши он отказался.

09:00. А. убежал заниматься в зал, я неспешно завтракаю. Съедаю еще одно яблоко. Люблю в выходные делать все очень медленно, никуда не торопиться.

09:20. Иду просто умываться, а заканчивается все тем, что я лежу в ванне с пенкой и кайфую. Прекрасное начало дня.

10:10. Пора собираться в дорогу. Едем с ночевкой. Туда нас отвезут приятели на машине, обратно будем добираться своим ходом.

У меня не очень хорошее зрение. Обычно я обхожусь очками, но на такие мероприятия всегда надеваю однодневные линзы. Обнаруживаю, что осталась последняя пара. Надо будет купить новые. Обычно пользуюсь 1-Day Acuvue True Eye.

Наношу переводную татуировку — получилось классно! Складываю вещи в стопку на кровать, муж придет и уберет все в свой рюкзак.

Музыка — это моя жизнь! Во всяком случае, сегодня

10:30. Муж вернулся с тренировки, собирает свои вещи. Переодеваемся в наши наряды. Перед выходом решаем попить чаю с хлебцами.

11:10. Выходим. Надо зайти за цветами, купить мне кофе и добраться до места встречи с ребятами. Присмотрела на «Яндекс-картах» точку с цветами с великолепными отзывами. Решаем идти туда. Доходим, а там все какое-то пожухлое, несвежее, выбора толком нет. В общем, мы не поняли, откуда такой рейтинг. В срочном порядке ищем новое место. По пути к метро есть еще три точки — где-нибудь точно сможем купить. Написала в «Яндекс-картах» отзыв с плохой оценкой.

11:40. Ура, купили цветы. Взяли небольшой букет в конверте: мы едем в съемный дом, вряд ли там будет место под букеты, а потом ребятам еще назад в Москву их везти. −1800 Р

По дороге купили мне кофе в какой-то кофейне под названием «Кофе с собой». Пить оказалось невозможно, деньги на ветер. −150 Р

12:10. Мы на МЦК, беру там себе еще один кофе. Тоже не супер, но пить можно. Выезжаем к ребятам на место встречи. Муж платит 42 Р. −142 Р

Букет красивый и компактный, а это важно

13:00. Приехали немного раньше, ждем минут 20, встречаемся и выезжаем. Ребята поняли тему чуть иначе: их образы больше в стиле панк-рока, в розово-черной гамме. Выглядит здорово! По дороге обсуждаем, у кого как прошел отпуск. Ребята рассказывают о поездке на Кубу первым рейсом после открытия границ. В их отеле, который рассчитан на 800 человек, было 26 туристов.

14:30. Приехали, половина гостей уже собралась. Тут красивый новый дом с верандой. Вручили цветы и подарок — тот самый сертификат в магазин нижнего белья.

А дальше — вечеринка. Всего было 15 человек. Мы сделали из обоев имитацию стены Цоя, устроили фотосессию, жарили шашлыки, катались на лодках, играли в игры, пели под гитару, снимали клип на песню «Звезда по имени Солнце», рисовали друг другу тату, много танцевали, был кальян. Съели за вечер два вкуснейших торта — тот, что заказал муж именинницы, тоже был стилизован под стену Цоя.

Сначала мы соблюдали рок-тематику, но потом, когда начались танцы, в ход пошла вся музыка девяностых и двухтысячных. Получилось очень классно. При этом никто не напился, всем просто было весело. В общем, праздник точно удался.

Наша самодельная стена Цоя А это тематический торт

02:30. У меня разболелась голова. Нашла у ребят таблетку, выпила и решила, что пора спать. Муж тоже уже засыпал, так что пошли вместе. Еще пара человек ушла с нами, остальные веселились до четырех утра.

Ночью со мной творилось что-то жуткое: то знобило, то становилось дико жарко, крутило живот. Уснула я ближе к шести утра.

День седьмой, воскресенье

Траты за день: 1706 Р.

09:20. Проснулись с мужем, чувствую себя разбитой. Муж потрогал лоб — говорит, что точно есть температура. Градусника тут, естественно, нет. Решаем ехать на такси домой. Должно выйти около 2000 Р.

Встаем, спускаемся на первый этаж, тут уже выстроилась очередь умываться. Именинница варит кофе. Все потихоньку раскачиваются, кто-то уже поставил варить сосиски. Я выпила кофе, съела кусок черного хлеба и половинку банана — больше не лезет. Прогулялись с мужем к речке, чувствую себя лучше, вроде бы даже остыла.

Решили все-таки ехать домой на электричке.

10:45. Народ понемногу разъезжается. Мы тоже вышли, с нами пошли еще две девушки. Вызвали такси до станции на четверых. Платил муж. −204 Р

11:15. Мы на станции, покупаем билеты до Москвы. Электричка через 20 минут, ждем. Ее уже подали, но двери еще закрыты. −260 Р

11:34. Выезжаем, ехать около часа. В электричке чувствую, что температура снова ползет вверх, начинает знобить. Уже мечтаю скорее очутиться дома.

12:30. Пересели на МЦК, ехать до нас минут 40, поэтому сразу засыпаю на плече мужа. −42 Р

13:35. Мы дома. Пока шли по улице, меня всю трясло от холода. Понимаю, что это уже даже не 37 °C. Муж сразу уходит в магазин. Ложусь в кровать, измеряю температуру — 38,7 °C. Сил нет даже встать за таблеткой.

14:00. Возвращается муж, приносит мне таблетку парацетамола, наливает чай с медом и лимоном. Предлагает выпить «Терафлю», но я отказываюсь: обычно в такой ситуации у меня все лечится обильным питьем и сном. В магазине муж купил себе пельмени на обед, яйца, хлебцы, колбасу, майонез, кефир, лимон, печенье. −1200 Р

14:20. Муж возится на кухне, я засыпаю.

16:10. Просыпаюсь, муж спит рядом. Измеряю температуру — 37,7 °C. В «Телеграме» создали общий чат с фото и видео с вечеринки. Просматриваю, сохраняю себе понравившиеся на телефон.

16:25. Снова засыпаю.

18:50. Проснулась, А. все еще спит. Обнимаю его, он просыпается. Чувствую себя значительно лучше. Температура 37,1 °C. Муж начинает готовить ужин, я иду с ним пить чай.

Спойлер: это был не ковид. Кроме температуры, никаких симптомов не было.

19:20. Возвращаюсь в кровать, открываю «Ютуб», досматриваю интервью с иммунологом.

19:30. Муж зовет ужинать, приготовил пюре с курицей. Я съедаю только пюре, пока много есть не хочется.

20:10. Снова в кровати. Муж разобрал нашу сумку из поездки и ушел принимать ванну, а я засыпаю.

21:20. Проснулась, решаем что-то посмотреть. Долго листаем «Кион» и «Кинопоиск-HD», в итоге останавливаемся на фильме «Бендер: начало». Мне фильм совершенно не понравился — один раз посмотреть и забыть. Но, судя по всему, уже даже продолжение снято или снимают.

22:50. Я засыпаю, температура ровно 37 °C. Муж еще что-то смотрит.

Траты за неделю — 14 599 Р

Медицина	4412 Р
Продукты и готовая еда	3960 Р
Билеты для мамы	3200 Р
Подарки	1930 Р
Транспорт	968 Р
Аксессуары	129 Р

Медицина

4412 Р

Продукты и готовая еда

3960 Р

Билеты для мамы

3200 Р

Транспорт

968 Р

Аксессуары

129 Р

Какой бы дневник трат почитать?

Укажите свои предпочтения, а мы подберем дневник трат интересного вам человека

Подобрать

MODIS

Как делать замеры

Одежда, дети 3-7 лет

Размер	26	28	28	30	30
Российский размер	3 года	4 года	5 лет	6 лет	7 лет
Рост (см)	98	104	110	116	122
Обхват груди (см)	52	56	56	60	60
Обхват талии (см)	48	51	51	54	54

Одежда, девочки 7-13 лет

Размер	30	32	34	36	38	40	40
Российский размер	7 лет	8 лет	9 лет	10 лет	11 лет	12 лет	13 лет
Рост (см)	122	128	134	140	146	152	158
Обхват груди (см)	60	64	68	72	76	80	80
Обхват талии (см)	54	57	60	63	66	66	66

Одежда, мальчики 7-13 лет

Размер	30	32	34	36	38	40	40
Российский размер	7 лет	8 лет	9 лет	10 лет	11 лет	12 лет	13 лет
Рост (см)	122	128	134	140	146	152	158
Обхват груди (см)	60	64	68	72	76	80	80
Обхват талии (см)	54	57	60	63	66	69	69

Одежда для новорожденных

Размер	3 мес	6 мес	9 мес	12 мес	18 мес	24 мес
Рост (см)	62	68	74	80	86	92
Обхват груди (см)	40	44	44	48	48	52

Обувь, дети 1-3 года

Размер обуви	17	18	19	20	21	22
Длина стопы,мм	105	110	115	125	130	135
Длина стельки ориентировочная (зависит от модели обуви)	110	115	120	130	135	140

Обувь, дети 3-7 лет

Размер обуви	23	24	25	26	27	28	29	30
Длина стопы,мм	145	150	155	165	170	175	185	190
Длина стельки ориентировочная (зависит от модели обуви)	150	155	160	170	175	180	190	195

Обувь, дети 7-13 лет

Размер обуви	31	32	33	34	35	36	37
Длина стопы,мм	195	205	210	215	225	230	235
Длина стельки ориентировочная (зависит от модели обуви)	200	210	215	220	230	235	240

Носки

Размер носков	18-20	20-22
Длина стопы, см	18-20	20-22
Фактический размер обуви (ноги)	29-31	32-34

ViPNet CSP 4 | Инфраструктура открытых ключей, Шифрование

Криптографические механизмы ViPNet CSP 4		Windows	Linux
Вычисление хэш-функции	ГОСТ Р 34. 11-941 и ГОСТ 34.11-2012	✔	✔
Шифрование и имитозащита данных	ГОСТ 28147-89	✔	✔
Формирование и проверка электронной подписи	ГОСТ Р 34.10-20012 и ГОСТ 34.10-2012	✔	✔
Генерация долговременных ключей	ГОСТ Р 34.10-20012 и ГОСТ 34.10-2012	✔	✔
Симметричное шифрование	ГОСТ 28147-89	✔	✔
Поддержка CMS		✔	✔
Создание защищенного TLS-соединения		✔
Полные названия и типы устройств	Поддержка в ViPNet CSP для Windows	Поддержка в ViPNet CSP для Linux
Универсальная электронная карта (УЭК)	✔
Смарт-карты и токены семейств ESMART Token, ESMART Token ГОСТ	✔
Infotecs Software Token — программная реализация стандарта PKCS#11	✔	✔
Смарт-карты aKey S1000, aKey S1003, aKey S1004 производства компании Ak Kamal Security	✔
Виртуальный токен ViPNet HSM производства ОАО «ИнфоТеКС»	✔
Персональные электронные ключи и смарт-карты JaCarta PKI производства компании «Аладдин Р. Д.»	✔	✔
Смарт-карты Gemalto Optelio Contactless D72, KONA 131 72K и JaCarta LT с апплетом от компании «Аладдин Р.Д.»	✔
Смарт-карты CardOS/M4.01a, CardOS V4.3B, CardOS V4.2B, CardOS V4.2B DI, CardOS V4.2C, CardOS V4.4 производства компании Atos (Siemens)	✔
Персональные электронные ключи eToken ГОСТ и JaCarta ГОСТ производства компании «Аладдин Р.Д.»	✔	✔
Электронные идентификаторы Рутокен ЭЦП и Рутокен Lite производства компании «Актив»	✔	✔
Электронные идентификаторы Рутокен и Рутокен S производства компании «Актив»	✔	✔
Персональные электронные ключи eToken PRO (Java), eToken PRO, смарт-карты eToken PRO (Java), eToken PRO, JaCarta PRO производства компании «Аладдин Р. Д.»	✔	✔

Что такое pKa? | ChemTalk

Основные концепции

В этом руководстве вы узнаете о pKa и его взаимосвязи с Ka и pH, а также о том, как рассчитать pKa из Ka и pH.

Темы, затронутые в других статьях

Словарь

Кислота Бренстеда — любой вид, способный передавать протон (H ⁺ ) другой молекуле.

Что такое pKa?

Проще говоря, pKa — это число, показывающее, насколько слабой или сильной является кислота.У сильной кислоты pKa будет меньше нуля. Точнее, pKa — это отрицательная десятичная логарифмическая основа значения Ka (константа кислотной диссоциации). Он измеряет силу кислоты — насколько крепко протон удерживается кислотой Бренстеда. Чем ниже значение pKa, тем сильнее кислота и тем выше ее способность отдавать свои протоны.

pKa и Ka

Ka обозначает константу кислотной диссоциации. Он измеряет степень диссоциации кислоты в водном растворе. Чем больше значение Ka, тем сильнее кислота, поскольку кислота в значительной степени диссоциирует на свои ионы.

Ka к pKa

Взаимосвязь между pKa и Ka описывается следующим уравнением:

pKa = -log [Ka]

pKa to Ka

И наоборот, Ka можно измерить, если задано pKa:

Ka = 10 ^-pKa

pKa и pH

pH является мерой концентрации ионов водорода в водном растворе. Чем ниже значение pH, тем выше концентрация ионов водорода в растворе; следовательно, чем сильнее кислота.

pKa и pH связаны, поскольку pKa помогает предсказать, что молекула будет делать при определенном pH. По сути, pKa показывает, каким должен быть pH, чтобы химические вещества могли отдавать или принимать протон.

Взаимосвязь между pKa и pH описывается уравнением Хендерсона-Хассельбаха:

pKa некоторых слабых и сильных кислот:

Синильная кислота pKa = 9,21 (HCN, слабая кислота):

Уксусная кислота pKa = 4,75 (слабая кислота)

Плавиковая кислота pKa = 3. 14 (HF, слабая кислота)

Соляная кислота pKa = -8 (HCl, сильная кислота):

Серная кислота pKa ~ 3 (сильная кислота)

Здесь есть еще несколько pKa.

5.2: Кислотная сила и pKa

Цели

После заполнения этого раздела вы сможете:

• запишите выражение для K _a слабой кислоты.
• преобразует заданное значение K _из в значение p K _{в значение} и наоборот .
• расположить ряд кислот в порядке увеличения или уменьшения силы, учитывая их значения K _a или p K _a .
• расположить ряд оснований в порядке увеличения или уменьшения силы, учитывая значения K _a или p K _a их сопряженных кислот.

Ключевые термины

Убедитесь, что вы можете определить и использовать в контексте следующие ключевые термины.

• константа кислотности, K _a
• константа равновесия, K _экв

Учебные заметки

Вычисления и выражения, включающие K _a и p K _a , были подробно рассмотрены в вашем первом курсе общей химии. Обратите внимание, что константа кислотности также известна как константа диссоциации кислоты.

Вы, несомненно, знаете, что одни кислоты сильнее других.Серная кислота достаточно сильна, чтобы ее можно было использовать в качестве очистителя канализации, поскольку она быстро растворяет сбои волос и другие органические материалы.

Неудивительно, что концентрированная серная кислота также вызовет болезненные ожоги, если коснется вашей кожи, и необратимые повреждения, если попадет в глаза (есть веская причина для тех защитных очков, которые вы носите в химической лаборатории!). Уксусная кислота (уксус) также обожжет кожу и глаза, но ее недостаточно, чтобы стать эффективным очистителем канализации. Вода, которая, как мы знаем, может действовать как донор протонов, очевидно, не очень сильная кислота. Даже гидроксид-ион теоретически может действовать как кислота — в конце концов, у него есть протон, который он может отдать, — но это не та реакция, которую мы обычно считаем актуальной в любых условиях, кроме самых экстремальных.

Относительная кислотность различных соединений или функциональных групп — другими словами, их относительная способность отдавать протон общему основанию в идентичных условиях — количественно выражается числом, называемым константой диссоциации кислоты , сокращенно K _a .Обычной базой, выбранной для сравнения, является вода.

В качестве первого примера рассмотрим уксусную кислоту. Когда к воде добавляется небольшое количество уксусной кислоты, в некоторой степени происходит перенос протона (кислотно-щелочная реакция).

Обратите внимание на фразу «до некоторой степени» — эта реакция , а не протекает до завершения, когда вся уксусная кислота превращается в ацетат, его конъюгированное основание. Скорее, достигается динамическое равновесие с переносом протона в обоих направлениях (таким образом, двусторонние стрелки) и конечными концентрациями всех четырех действующих веществ.Природа этой ситуации равновесия, как вы помните из журнала General Chemistry, выражается константой равновесия K.

Константа равновесия на самом деле представляет собой соотношение видов деятельности (обозначено символом \ (a \)), но действия редко используются в других курсах, кроме аналитической или физической химии. Чтобы упростить обсуждение курсов общей химии и органической химии, активность всех растворенных веществ заменена молярностью, а активность растворителя (обычно воды) определяется как имеющая значение 1.

В нашем примере мы добавили небольшое количество уксусной кислоты к большому количеству воды: вода является растворителем для этой реакции. Следовательно, в ходе реакции концентрация воды меняется очень мало, и воду можно рассматривать как чистый растворитель, которому всегда приписывается активность 1. +]} {[CH_3COOH]} = 1.+]} \ label {Second} \]

Уравнение \ (\ ref {First} \) применяется к нейтральной кислоте, такой как HCl или уксусная кислота, а уравнение \ (\ ref {Second} \) применяется к катионной кислоте, такой как аммоний (NH ₄ ⁺ ).

Значение K _a = 1,75 x 10 ^-5 для уксусной кислоты очень мало — это означает, что на самом деле имеет место очень небольшая диссоциация, и в растворе в равновесии гораздо больше уксусной кислоты, чем ацетат-иона. Уксусная кислота является относительно слабой кислотой, по крайней мере, по сравнению с серной кислотой (K _a = 10 ⁹ ) или соляной кислотой (K _a = 10 ⁷ ), обе из которых подвергаются практически полной диссоциации в воде. .

Число, подобное 1,75 x 10 ^{— 5} , нелегко сказать или запомнить. Химики часто используют значения pK _a как более удобный термин для обозначения относительной кислотности. pK _a связано с K _a следующим уравнением

\ [pK_a = — \ log K_a \]

Посчитав, мы находим, что pK _a уксусной кислоты составляет 4,8. Использование значений pK _и позволяет нам выразить кислотность обычных соединений и функциональных групп в числовой шкале от -10 (очень сильная кислота) до 50 (совсем не кислотная).В таблице \ (\ PageIndex {1} \) в конце текста перечислены точные или приблизительные значения pK _и для различных типов протонов, с которыми вы, вероятно, столкнетесь при изучении органической и биологической химии. Глядя на таблицу \ (\ PageIndex {1} \), вы видите, что pK _a карбоновых кислот находятся в диапазоне 4-5, pK _a серной кислоты составляет –10, а pK _a воды составляет 14. Алкены и алканы, которые совсем не являются кислотными, имеют значения pK _и выше 30.+] \]

Любая конкретная кислота всегда будет иметь один и тот же pK _a (при условии, что мы говорим о водном растворе при комнатной температуре), но разные водные растворы кислоты могут иметь разные значения pH, в зависимости от того, сколько кислоты добавлено и сколько воды.

Наша таблица значений pK _a также позволит нам сравнивать силу различных оснований, сравнивая значения pK _a их сопряженных кислот. Ключевая идея, которую следует запомнить, заключается в следующем: чем сильнее конъюгированная кислота, тем слабее конъюгат основания .Серная кислота является самой сильной кислотой в нашем списке со значением pK _{, равным -10} , поэтому HSO ₄ ^— является самым слабым сопряженным основанием. Вы можете видеть, что гидроксид-ион является более сильным основанием, чем аммиак (NH ₃ ), потому что аммоний (NH ₄ ⁺ , pK _a = 9,2) является более сильной кислотой, чем вода (pK _a = 14,0 ).

Чем сильнее конъюгированная кислота, тем слабее конъюгат основания.

Хотя таблица \ (\ PageIndex {1} \) предоставляет значения pK _и только для ограниченного числа соединений, она может быть очень полезной в качестве отправной точки для оценки кислотности или основности практически любой органической молекулы. Здесь вам очень пригодится ваше знакомство с органическими функциональными группами. Что, например, представляет собой циклогексанол pK _и ? Его нет на столе, но, поскольку это спирт, он, вероятно, где-то рядом с этанолом (pK _a = 16). Точно так же мы можем использовать Таблицу \ (\ PageIndex {1} \), чтобы предсказать, что пара-гидроксифенилацетальдегид, промежуточное соединение в биосинтезе морфина, имеет pK _a в районе 10, что близко к нашему справочнику. соединение, фенол.

Обратите внимание, что в этом примере нам нужно оценить потенциальную кислотность в четырех различных местах молекулы.

pK _a H ^a ~ 10
pK _a H ^b = нет на столе (не кислотный)
pK _a H ^c ~ 19
pK _a H ^d = нет столовая (не кислая)

Альдегидные и ароматические протоны совсем не являются кислотными (значения pK _a выше 40 — не в нашей таблице).Два протона на углероде рядом с карбонилом являются слегка кислыми, с pK _и значениями около 19-20 в соответствии с таблицей. Самый кислый протон находится в фенольной группе, поэтому, если соединение должно реагировать с одним молярным эквивалентом сильного основания, это протон, который будет отдан первым.

По мере того, как вы продолжаете изучать органическую химию, будет очень хорошей идеей сохранить в памяти приблизительные диапазоны pK _— некоторых важных функциональных групп, включая воду, спирты, фенолы, аммоний, тиолы, фосфаты, карбоновые кислоты и атомы углерода рядом с карбонильными группами (так называемые альфа-атомы углерода).Это группы, которые, скорее всего, будут действовать как кислоты или основания в биологических органических реакциях.

Предупреждение: при использовании таблицы pK _a , будьте абсолютно уверены, что вы выбираете правильную пару конъюгата кислота / основание. Если вас попросят сказать что-нибудь об основности аммиака (NH ₃ ) по сравнению с основностью этоксид-иона (CH ₃ CH ₂ O ^— ), например, соответствующие значения pK _a для считать 9.2 (pK _a иона аммония) и 16 (pK _a этанола). По этим числам вы знаете, что этоксид — более сильное основание. Не совершайте ошибку, используя pK _a , значение 38: это pK _a аммиака , действующего как кислота , и говорит вам, насколько щелочным является ион NH ₂ ^— (очень основной !)

Пример \ (\ PageIndex {1} \): Кислотные группы

Используя таблицу pK _a , оцените значения pK _a для наиболее кислотной группы в соединениях, представленных ниже, и нарисуйте структуру конъюгированного основания, которое получается, когда эта группа отдает протон.Используйте приведенную выше таблицу pKa и / или справочные таблицы.

Ответ

а. Наиболее кислой группой является протонированный амин, pKa ~ 5-9

г. Альфа-протон по группе C = O, pKa ~ 18-20

г. Тиол, pKa ~ 10

г. Карбоновая кислота, pKa ~ 5

e. Карбоновая кислота, pKa ~ 5

Пример \ (\ PageIndex {2} \)

Уксусная кислота (CH ₃ COOH), как известно, имеет pK _a , равное 4.76. Определите Ka для уксусной кислоты.

Решение

Алгебраически решая для K _a , вы получаете следующее:

pK _a = -Log (K _a )

-pK _a = Бревно (K _a )

10 ^{-pK _a} = K _a

С помощью калькулятора сначала введите значение pK _a (4,76). Сделайте число отрицательным (-4,76). Затем используйте функцию обратного журнала.Все калькуляторы немного отличаются, поэтому эта функция может отображаться как: ANTILOG, INV LOG или 10 ^X . Часто это вторая функция кнопки LOG.

K _a для уксусной кислоты = 10 ^{-pK _a} = 1,74 x 10 ^-5

Упражнения

1. Запишите выражение для константы кислотности уксусной кислоты, CH ₃ COOH.
2. p K _a уксусной кислоты составляет 4,72; вычислите его K _a .{−5} = — (- 4,19) = 4,19 \)
3. Бензойная кислота сильнее уксусной кислоты. [Бензойная кислота имеет более высокое значение K _a и более низкое значение p K _a .]

Авторы и авторство

1.14: Различие между pH и pKa

Мы будем использовать общую реакцию для слабой кислоты, чтобы записать выражение Ka.

, где каждый термин в квадратных скобках представляет концентрацию этого вещества в растворе.

Чем сильнее кислота, тем выше ионизация, тем ниже pKa и тем ниже pH, который соединение будет производить в растворе.

Важно понимать, что pK _a совсем не то же самое, что pH: первое является неотъемлемым свойством соединения или функциональной группы, а второе является мерой концентрации ионов гидроксония в конкретной водной среде. раствор:

К реакционному раствору могут быть добавлены дополнительные реагенты, чтобы изменить pH условий реакции за пределы воздействия отдельного соединения.

Относительная кислотность и значения pKa

Применение уравнения Хендерсона-Хассельбаха — это способность определять относительную кислотность соединений путем сравнения их значений pKa.Чем сильнее кислота, тем сильнее ионизация, тем ниже pKa и тем ниже pH, который соединение будет производить в растворе. Некоторые выбранные значения pKa для соединений при изучении органической химии показаны ниже. Поскольку органические реакции могут проводиться в неводной среде, pH может превышать 14, а органические соединения могут иметь значения pKa выше 16. Это вариант строки из «Волшебника страны Оз»: «Мы больше не живем в воде. »

Очень хорошая идея — сохранить в памяти приблизительные диапазоны pK _— для вышеуказанных соединений.Предупреждение: при использовании таблицы pK _a убедитесь, что вы выбираете правильную пару конъюгат кислота / основание. Если вас попросят сказать что-нибудь об основности аммиака (NH ₃ ) по сравнению с основностью этоксид-иона (CH ₃ CH ₂ O ^— ), например, соответствующие значения pK _a для рассмотрим 9,2 (pK _a иона аммония) и 16 (pK _a этанола). По этим числам вы знаете, что этоксид — более сильное основание.Не совершайте ошибку, используя pK _a , значение 38: это pK _a аммиака , действующего как кислота , и говорит вам, насколько щелочным является ион NH ₂ ^— (очень основной !)

* Примечание о pKa воды: pKa воды составляет 14. В текстах по биохимии и органической химии часто указывается значение 15,7. В этих текстах неверно учтено молярное значение концентрации воды в константе равновесия. Правильный вывод константы равновесия включает активность воды, которая имеет значение 1.

Пример

Хотя этот курс начинается с отдельных функциональных групп, в конечном итоге мы будем работать с интересными соединениями, содержащими несколько функциональных групп. Распознавание того, какие атомы водорода могут быть ионизированы как кислотные протоны, а какие — НЕЛЬЗЯ, является полезным навыком. Обратите внимание, что в этом примере нам нужно оценить потенциальную кислотность в четырех различных местах молекулы .

Альдегидные и ароматические протоны совсем не являются кислотными (значения pK _a выше 40 — не в нашей таблице).Два протона на углероде рядом с карбонилом являются слегка кислыми, с pK _и значениями около 19-20 в соответствии с таблицей. Самый кислый протон находится в фенольной группе, поэтому, если бы соединение было подвергнуто воздействию одного молярного эквивалента сильного основания, это был бы протон, который был бы отдан.

Кислые и основные среды — все относительно реакционной способности

Поскольку наша цель — понять динамическую химическую реактивность, нам НЕ нужно знать конкретное количество протонированных и непротонированных форм соединения.Нам просто нужно знать, какая форма преобладает. Когда pH среды меньше, чем pKa соединения, среда считается кислой, и соединение будет существовать преимущественно в протонированной форме. Когда pH среды больше, чем pKa соединения, среда считается основной, и соединение будет существовать преимущественно в своей депротонированной форме.

Например, pKa уксусной кислоты составляет около 5. При pH 1 среда считается кислой, и уксусная кислота существует преимущественно в протонированной форме.При pH 8 среда считается основной, и уксусная кислота депротонируется с образованием ацетата (CH ₃ CO ₂ ^—). Напротив, pKa фенола составляет 10. При pH 8 окружающая среда считается кислой для фенола, и он остается в основном протонированным.

Также важно помнить, что органическая химия НЕ обязательно должна происходить в воде, поэтому значения pKa могут достигать 50.

Упражнение

1. Заполните приведенную ниже таблицу, чтобы указать, существует ли каждое соединение преимущественно в протонированной (кислая среда) или депротонированной (основная среда) форме.

соединение (pKa)	pH 1 среда	pH 8 среда	pH 13 среда

Ответ

1.

Разработка методов определения значений pKa

Abstract

Константа кислотной диссоциации (pK _a ) является одним из наиболее часто используемых физико-химических параметров, и ее определение представляет интерес для широкого круга областей исследований. Мы представляем краткое введение в концептуальную разработку pK _a как физического параметра и его связь с концепцией pH раствора. За этим следует общее резюме исторического развития и текущего состояния методов определения pKa и попытка получить представление о будущих разработках.Четырнадцать методов определения константы диссоциации кислоты помещены в контекст и критически оценены, чтобы сделать справедливое сравнение и определить их применение в современной химии. Кроме того, мы изучили эти методы в свете текущих тенденций в науке и технологиях и попытаемся определить, как эти тенденции могут повлиять на будущие разработки в этой области.

Ключевые слова: обзор, история, константа диссоциации, pK _a , pH

Введение

История

Не так давно отметили столетие концепции и количественного измерения pH.1–3 К настоящему времени точное и точное определение pH, кажется, осталось немного секретным. Связанная с этим концепция константы кислотной диссоциации (pK _a ) как свойства вещества признана одним из наиболее часто используемых параметров в современной химии. И pH, и pK _a необходимы для понимания поведения химических веществ в повседневной жизни. Это осознание пришло постепенно и под разными именами. Первое представление о кислотах пришло из Древней Греции, где люди заметили, что некоторые вещества имеют кислый вкус.Отсюда и слово «кислота»; оно происходит от греческого слова «oxein», которое на латыни означает «acere», что означает «делать кислый». Также было отмечено, что кислоты и основания могут окрашивать определенные вещества.

Первое описание константы равновесия было дано Гульдбергом и Вааге в 1864 году в их «законе действия масс». С помощью работы Ван’т Хоффа по осмотическому давлению Оствальд сформулировал свой «закон разбавления» для растворов. Измерения осмотического давления и проводимости растворов дали представление о степени диссоциации.4

В 1907 году Хендерсон опубликовал статью, впервые описывающую связь между ионом водорода [H ⁺ ] и составом буфера5. В 1909 году Соренсон6 предложил более удобный pH и pK _a термины как отрицательный логарифм [H ⁺ ] и константа равновесия K соответственно. Хотя Хендерсон определил K как коэффициент концентрации в 1908 году, только в 1916 году Хассельбалч7 предложил свое теперь известное уравнение (1), которое остается наиболее часто используемым уравнением для расчета значений pK _a : уравнение Хендерсона-Хассельбаха.Он связывает pH и pK _a с равновесными концентрациями диссоциированной кислоты [A ^— ] и недиссоциированной кислоты [HA] соответственно:

pH = pK _a + log ([A ^— ] / [ HA])

(1)

Во многих экспериментальных методах определения значений pK _a , определенный параметр измеряется как функция pH. Это приводит к характеристической сигмовидной кривой (), по которой pK _a может быть определено путем определения точки перегиба.Вообще говоря, для кислотных компонентов X находится в диапазоне от объемного свойства раствора только недиссоциированной кислоты до ситуации, когда присутствует только диссоциированная кислота. Представлен более конкретный пример, если параметр X обозначает степень диссоциации α в диапазоне от 0 до 1, точка перегиба будет при α = 0,5, где pH равно pK _a . Степень диссоциации α для кислот определяется как:

Классический пример сигмоидальной кривой, построенной путем построения измеренного количества в зависимости от pH.Точка перегиба соответствует pK _a .

α = [A ^— ] / ([HA] + [A ^— ])

(2)

Объединение уравнений 1 и 2 приводит к (для анионов):

Log (α / (1 — α)) = pH — pK _a

(3)

Однако для концентрированных растворов или pK _a , близких к крайним значениям шкалы pH, было показано, что существуют значительные различия между предсказанными значениями. и фактическая концентрация иона водорода.8

Поскольку уравнение Хендерсона-Хассельбаха дает точные результаты только для разбавленных кислот в водных растворах, Хамметт разработал другую формулу для количественного определения силы кислоты.9 Вместо измерения концентрации компонентов, присутствующих в растворе, Хаммет описал силу кислоты как соотношение между активностью ионов водорода (а) и коэффициентами активности (f) различных частиц в растворе. Однако трудности, связанные с точным определением параметров в этой модели, не позволили ей получить такое широкое распространение, как уравнение Хендерсона-Хассельбаха.

Влияния на pK

_a

Несмотря на то, что ее универсально называют константой, константа диссоциации pK _a на самом деле не является действительно постоянной; он зависит от температуры (T), ионной силы (I) и диэлектрической проницаемости растворителя ().

Температурная зависимость значений pK _a иногда аппроксимируется уравнением типа Вант-Гоффа:

d ln K _a / dT = ΔH / RT ²

(4)

Здесь ΔH — изменение энтальпии диссоциации, R — газовая постоянная.Значение ΔH часто бывает отрицательным. В случае, когда ΔH не зависит от температуры, построение pK _a в зависимости от 1 / T приведет к линейному графику. Это обычно используется для интерполяции к другим температурам.10,11 Экстраполяция экспериментальных данных, конечно, не рекомендуется. Мы можем понять это, осознав, что ΔH можно переписать как:

Здесь ΔG — это изменение свободной энергии Гиббса, а ΔS — изменение энтропии. Упомянутая линейная зависимость выполняется только в том случае, если ΔH .. TΔS. Более того, в некоторых случаях ΔS также зависит от температуры, что приводит к еще более нелинейной зависимости pK _a от 1 / T.Пример температурной зависимости pK показан на.

Различные значения pK _a в зависимости от температуры. У каждого компонента есть собственная зависимость. Значения в воде при бесконечном разбавлении, данные Everaerts et al.12

Измеренные значения pK _a также зависят от ионной силы исследуемого раствора. Ионная сила определяется как сумма концентраций (c) всех ионных частиц с поправкой на их зарядовое число (z):

I = 1 / 2∑ z ² · c

(6)

В экстремальных Значения шкалы pH, следует также учитывать вклад H ⁺ или OH ^— .Коэффициенты активности (γ) различных ионных частиц в растворе сильно зависят от ионной силы (теория Дебая-Хюккеля). Поскольку pK _a зависит от коэффициентов активности, ионная сила также будет влиять на pK _a , особенно при более высоких числах заряда (z). Пример этой зависимости показан в.

Зависимость pK _a уксусной кислоты от ионной силы при 18 ° C в воде. Данные Cohn et al.13

Поскольку кислотно-основное равновесие происходит в растворе, состав растворителя также может влиять на значения pK _a ().Измерение pH смесей органических растворителей и воды само по себе далеко не так просто и выходит за рамки данной статьи. Что касается реакции диссоциации кислоты, рассматриваются три термодинамические стадии: (1) растворение кислоты из растворителя в газовой фазе, (2) диссоциация кислоты на ионы и (3) стадия растворения ионы в растворитель. На первом и последнем этапе участвует растворитель. При рассмотрении влияния растворителя разница между энергиями сольватации кислоты и диссоциированной кислоты влияет на конечное значение pK _— .Следовательно, диапазон pH одного растворителя может отличаться от диапазона pH другого растворителя.

Зависимость pK _a различных бензойных кислот от состава растворителя, метанола в воде при 25 ° C и I = 0,02 M. Данные Sarmini и Kenndler.14

Следует подчеркнуть, что при выполнении pK _При измерениях все упомянутые параметры должны оставаться постоянными, чтобы получить значимый результат.

Часто упускают из виду, что это также относится к измерениям pH.Перед использованием pH-метры следует откалибровать при тех же условиях температуры, ионной силы и растворителя. Указание значений pK _и в литературе также требует указания точных условий температуры, ионной силы и растворителя. Если эти детали опущены, нельзя предположить, что они были измерены в воде при комнатной температуре и экстраполированы на бесконечное разбавление.

Многие из методов, упомянутых в следующем разделе, позволяют измерять растворы, в которых присутствует не только аналит, но и различные другие компоненты для буферизации.Необходимо убедиться в отсутствии ионного или другого взаимодействия между анализируемым веществом и другими компонентами.

Осложнения и обзор

В зависимости от исследуемого образца и матрицы выбор метода может быть трудным, даже для случая одновалентных ионов, которым ограничивается данная статья. Для мультивалентных компонентов дело обстоит сложнее, так как отличия pK _a меньше. Это связано с тем, что все методы, за исключением, возможно, ядерного магнитного резонанса (ЯМР), требуют подгонки кривой в дополнение к обычной процедуре расчета для соответствующего метода.Исследование как кислых, так и основных pK _a амфотерных соединений также требует подбора кривой в гораздо более широком диапазоне. Для таких соединений, особенно пептидов и белков, изоэлектрическая точка часто имеет значение для целей идентификации, но выходит за рамки данной статьи.

показывает обзор того, как эти методы впервые использовались для этой цели.

Временная шкала первых представлений о различных методах определения pK _a (константа диссоциации, сила кислоты).

Методы

Потенциометрия

Простота и низкая стоимость потенциометрического титрования сделали его одним из наиболее часто используемых методов определения pK _a . При потенциометрическом титровании к раствору аналита постепенно добавляют известный объем реагента. Следовательно, изменение потенциала (E) во время реакции измеряется с использованием двух электродов, индикатора и электрода сравнения. Их часто интегрируют в то, что сейчас обычно называют комбинированным pH-электродом.

График зависимости потенциала от объема впоследствии дает сигмовидную кривую, где точка перегиба дает потенциал в состоянии равновесия. Используя стандарты с известным pH, этот потенциал можно линейно преобразовать в pH, равный pK _a . Тем не менее, Sigel et al правильно отметили, что существует несколько моделей силы кислоты, каждая из которых дает различную концентрацию H ⁺ для данного pH.15

Растущее понимание электрохимических процессов в конце 19 века привело к первый потенциометр.Он состоял из платинового рабочего электрода и электрода сравнения и использовал равновесие H ₂ / H ⁺ для определения его стандартного восстановительного потенциала, который по определению равен 0 В. Первое описание использования установки для определения равновесия Константы были созданы Денхэмом в 1908 году.16

Прошло совсем немного времени, пока громоздкий водородный электрод не был заменен знакомым стеклянным электродом. Полностью автоматизированное и саморегулирующееся оборудование для измерения pH от Keeler известно еще с 1928 года.17 Из-за сложности получения надежных результатов первый рабочий pH-метр был построен только в 1930-х годах.18

Хотя стеклянный электрод получил широкое распространение, было доказано, что при более высоких температурах или более экстремальных значениях pH результаты отклоняются от теоретические предсказания. «Щелочная ошибка», безусловно, наиболее известна. Поскольку температура влияет не только на измерение, но и на сам pK _a , жизненно важно проводить титрование при постоянной температуре.Хороший обзор различных ошибок самого электрода дан Gardiner19, в то время как Benett20 обсуждает различные способы определения pK _a по измеренному потенциалу.

Традиционные потенциометрические титры имеют нижний предел концентрации около 10 ^-4 M, однако были разработаны различные методы для расширения этого диапазона. Еще одна практическая сложность — это pK _a — измерение веществ с низкой растворимостью в воде. Одним из примеров является экстраполяция измерений в смесях растворителей.21 Однако они требуют относительно высокой концентрации сорастворителя, по своей природе неточны и требуют много времени. Предлагается альтернативный подход с использованием поверхностно-активных веществ22, который позволяет избежать утомительной экстраполяции, обеспечивая при этом тот же уровень точности (± 0,2 pK _{a значение} ).

Точное определение pH по наклону титрования также было трудным в более ранний период его использования. Однако с годами стали доступны различные программы, позволяющие минимизировать большинство ранее упомянутых ошибок.Для потенциометрического титрования требуется относительно большое количество образца по сравнению с методами разделения, такими как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) и капиллярный электрофорез (КЭ).

Широко доступны полностью автоматизированные потенциометрические pH-метры для широкого спектра применений со сложным программным обеспечением для калибровки. Благодаря этому, а также простоте и относительно низкой стоимости потенциометрического pH-метра, он, вероятно, будет продолжать использоваться в обозримом будущем.Это, конечно, справедливо только для тех аналитов, которые доступны в достаточном количестве и чистоте.

Кондуктометрия

Определение констант диссоциации кислоты методом кондуктометрии основывается на предположении, что сильные электролиты полностью диссоциируют при всех концентрациях, в то время как слабые электролиты достигают полной диссоциации только при бесконечном разбавлении. Измерение проводимости образца дает значение, которое является суммой независимых вкладов всех ионов, присутствующих в растворе:

Здесь Λ представляет собой эквивалентную проводимость, а λ _i представляет вклад удельной проводимости ионных частиц i. .Эквивалентная проводимость зависит от количества ионов в растворе и достигает своего предельного значения Λ ⁰ при бесконечном разбавлении, где, по определению, коэффициенты активности равны единице.

Λ является измеряемой величиной, и Λ ⁰ может быть получено путем экстраполяции на графике зависимости Λ от квадратного корня из аналитической концентрации, как показано на. Однако также видно, что эта линейная экстраполяция не выполняется для слабых кислот (или оснований). Это связано с тем, что для этих электролитов предположение о том, что все ионы независимы от своих противоионов, не выполняется, поскольку эти частицы не полностью диссоциированы.

Графики зависимости Λ от √c, необходимые для определения pK _a муравьиной кислоты при комнатной температуре в воде. Данные Saxton and Darken24 и Landolt-Börnstein et al.25

Хотя предельную проводимость слабого электролита нельзя напрямую экстраполировать, их значение все же можно получить довольно легко. Даже для слабых электролитов соблюдается закон Колрауша 23 о независимой миграции ионов. Этот закон можно сформулировать как означающий, что при бесконечном разбавлении каждый ион вносит определенный вклад в проводимость независимо от связанных с ним ионов.Непосредственно измерить предельную проводимость ионов невозможно, но Λ ⁰ для соли можно выразить как линейную комбинацию ее ионных компонентов.

Выражение предельной проводимости соли в терминах ионных вкладов полезно, поскольку позволяет рассчитать предельную проводимость слабого электролита. Для этого экстраполируется предельная проводимость других соответствующих солей сильного электролита. Для слабой кислоты (муравьиной кислоты) соответствующие графики показаны на.Можно получить ионные вклады для предельной проводимости кислоты от соли ее сопряженного основания и от соляной кислоты, вычитая значение для хлорида натрия, чтобы исключить ионные вклады противоионов натрия и хлора в контрольных соединениях. Это дает сумму, показанную в уравнении 8:

Λ ⁰ _HA = Λ ⁰ _NaA + Λ ⁰ _HCl — Λ ⁰ _NaCl

(8)

Один раз предельная проводимость известна, степень диссоциации (α) слабого электролита определяется как α = Λ / Λ ⁰ .Кажущуюся константу диссоциации K ‘можно получить непосредственно из степени диссоциации с использованием закона разбавления Оствальда, выразив ее через коэффициент концентрации, как показано в уравнении 9.26. Чтобы получить истинную термодинамическую константу диссоциации кислоты K _a , один необходимо внести поправку на активность ионов:

K ^′ = Λ ² · c / (Λ ⁰ · (Λ ⁰ — Λ))

(9)

Уравнение 9 дает константа диссоциации для данной аналитической концентрации (c) и серия измерений дала бы константу диссоциации как функцию ионной силы.Стоит отметить, что это определение не требует знания pH раствора, что делает его легко применимым к неводным системам, где такое измерение pH было бы нецелесообразно. Это также означает, что метод, в отличие от многих других, которые выражают измеренное количество как функцию pH, не ограничен точностью pH-электрода.

Кондуктометрический метод предлагает относительно быстрый и надежный метод определения pK _a , а также позволяет достичь высокой степени точности с pK _a отклонениями до ± 0.01–0,03 ед.27 Основным недостатком метода является то, что кондуктометрические измерения неспецифичны, т. Е. Разные ионы не могут быть измерены отдельно. Это требует работы с чистыми соединениями.

Основополагающая работа, позволившая разработать кондуктометрический метод, была предпринята Фридрихом Кольраушем. Среди ключевых идей, которые он разработал, было использование переменного тока для предотвращения электролиза во время измерения проводимости. Его работа по исследованию различных растворов электролитов привела к приписываемому ему закону независимой миграции ионов.Основываясь на этой ранней работе и дальнейших вкладах Оствальда и Аррениуса, метод достиг зрелости в конце 1930-х годов, а точность метода приблизилась к точности современных методов. Включение коэффициентов активности Дебая-Хюккеля позволило рассчитать истинные термодинамические значения pK _и , и расчет этих коэффициентов для ряда ионов был опубликован в этот период28. термодинамические константы диссоциации, эксперименты, проведенные после этого периода, дополнительно касались корреляции этих данных со структурой изучаемых органических кислот.29

Работа над кондуктометрическим методом практически прекратилась после начала Второй мировой войны, и дальнейшие исследования были практически прекращены после окончания войны. Возобновление активности произойдет только в 1970-х годах, когда были опубликованы два новых уравнения проводимости. Эти уравнения позволили изучить асимметричные электролиты и даже смеси электролитов.30–33

С тех пор было замечено, что впечатляющий интерес к методу, существовавший в ранний период его существования, со временем угас, оставив предмету в некоторой степени немодная тема исследования.Однако благодаря разработкам, сделанным на протяжении его истории, метод достиг высокой степени точности. 26,34,35

Вольтамперометрия

В вольтамперометрии на раствор образца прикладывается изменяющийся потенциал и измеряется результирующий ток. Когда потенциал достигает восстановительного потенциала анализируемого вещества, это вызывает увеличение тока, за которым следует уменьшение из-за истощения молекулы. В случае циклической вольтамперометрии, например, это приведет к результатам, во многом аналогичным показанным на рис.

Пример циклической вольтамперометрической кривой. Верхняя линия представляет увеличение потенциала, нижняя линия — последующее снижение.

Типичная установка для вольтамперометрии обычно состоит из 3 электродов: электрода сравнения, рабочего и вспомогательного. Рабочий и вспомогательный электроды действуют как анод и катод соответственно, в то время как электрод сравнения действует как фиксированная точка для измерения приложенного напряжения. Современные вольтамперометрические методы могут быть чрезвычайно чувствительными; с помощью специальных методов можно точно измерить очень низкие концентрации.36,37

Самым ранним применением вольтамперометрии было использование капающего ртутного электрода в 1922 году Ярославом Гейровским для разработки первого полярографа38. Уже в 1941 году вольтамперометрические методы были применены для определения локального pH на поверхности электрода39. Использование вольтамперометрии для определения объемных значений pK _a стало использоваться в 1960-х годах. 40

Когда pK _a вещества определяют вольтамперометрическим методом, можно в принципе измерить электрохимический отклик самой молекулы.41 Однако требуется точное знание электрохимического поведения вещества пробы, поэтому обычно добавляется ссылка с известными характеристиками. Затем смещение пиков эталона при добавлении кислоты используется для определения значения pK _— .42,43 Следует проявлять осторожность, поскольку эталон будет влиять на ионную силу раствора. Кроме того, его концентрация должна быть в том же порядке, что и аналит, чтобы обеспечить оптимальную чувствительность.

Совсем недавно были разработаны передовые методы, такие как измерения поверхности pK _a самоорганизующихся монослоев.43 Вольтамперометрия не использовалась широко для измерения значений pK _a . Причина этого — потребность в электроактивной молекуле, которая растворима в проводящем растворителе. Кроме того, часто возникает необходимость в повторной калибровке прибора при использовании разных образцов. Помимо этих «эксплуатационных» недостатков, полярография также требует использования ртутных электродов.

С другой стороны, вольтамперометрия имеет ряд преимуществ. Он особенно полезен при измерении значений pK _и в менее полярных растворителях, что часто трудно сделать точно с использованием таких методов, как потенциометрическое титрование.41 При оптимизации он обычно не требует больших затрат времени и относительно дешев по сравнению с другими методами, такими как ЯМР, методы разделения и спектрометрия.

Еще одним преимуществом перед другими методами является то, что он позволяет проводить количественные измерения различных степеней окисления.44

Калориметрия

Все калориметрические методы работают по одному и тому же принципу: физический или химический процесс происходит в образце и количестве выделяемого тепла измеряется. Для измерения значений pK _и использовалась методика, называемая изотермической титрационной калориметрией (ITC).Здесь внутри калориметра проводится регулярное кислотно-основное титрование, при этом измеряется энергия, необходимая для поддержания постоянной температуры. Это также один из старейших аналитических методов. Первая зарегистрированная модель была сделана Лавуазье и Лапласом в 1783.45

. В последние годы ITC-метод использовался для измерения констант диссоциации пептидов и влияния связывания на конкретные ионизируемые группы. Этот метод также вычисляет pK _a косвенно из измеренного изменения энтальпии ΔH.46

Был разработан родственный метод прямого измерения pK _a : изотермическая титровальная микрокалориметрия (ITM). Здесь реагент для ионизируемых групп добавляется в эквивалентных количествах и сразу. Получающееся тепло, выделяющееся при реакции, измеряется в буферных растворах с различными значениями pH (). Построив график минимума или максимума в зависимости от pH, получают сигмовидную кривую, по которой можно определить pK _a от точки перегиба.47 Погрешности находятся в диапазоне 0.05–0,15 pK _a единиц в зависимости от калориметрического метода.47

Кривые, полученные после типичного прямого измерения pK _a с использованием калориметрии. Амплитуда минимума при различных значениях pH пропорциональна степени диссоциации.

Ядерный магнитный резонанс

До того, как ЯМР был использован для определения констант диссоциации кислоты, этот метод уже применялся для определения сайта депротонирования кислоты или сайта протонирования основания.В этих случаях температура снижалась до такой степени, что кислотно-основное равновесие было медленным на шкале времени ЯМР, так что для HA и A ^— наблюдались два отдельных пика.

В 1957 году Grunwald et al48 использовали ЯМР для определения pK _a моно-, ди- и триметиламина, таким образом определяя химический сдвиг триплета от протонов в группе (группах) CH ₃ как функция pH. Обнаружена линейная корреляция между химическим сдвигом и кислотно-щелочным отношением.Эксперименты можно проводить в воде, используя эталонное измерение. Получают сигмовидную кривую, по которой рассчитывают pK _a .48

Новаторскую работу выполнили Ли и др. 49, которые определили значения pK _a для широкого диапазона функциональных групп с хорошим совпадением с существующей литературой. На основе его работы были описаны и опубликованы дальнейшие знания о соотношении pH-химический сдвиг.49

Когда pH-зависимое кислотно-основное равновесие является быстрым по шкале времени ЯМР, средний химический сдвиг HA и A ^— группы можно измерить.Поскольку равновесие зависит от pH, химический сдвиг также будет изменяться с изменением уровня pH. В этой ситуации pK _a можно записать как Уравнение 10:

pK _a = pH + log [(δ _A — δ _набл. ) / (δ _A — δ _HA ) ]

(10)

Значение pK _a можно определить, построив график δ-составляющей, показанной выше, в зависимости от pH. Это дает знакомую сигмовидную кривую, где pK _a расположен в точке перегиба.

Вместо непрерывного титрования к различным образцам добавляется известное количество сильной кислоты или основания (титрование с постоянным объемом), на основании чего рассчитывается pH. Однако при этом не учитывается влияние целевой молекулы на pH, и добавляется риск систематической ошибки.50

Основное преимущество метода ЯМР состоит в том, что можно измерять смеси даже при наличии примесей, поскольку мольные доли наблюдаются вместо общей концентрации кислоты, в отличие от потенциометрического титрования.При наблюдении за химическим сдвигом одной характеристической группы никакие другие группы не участвуют, поэтому даже значения pK _a дипротонных кислот с близкими значениями pK _a можно наблюдать отдельно, при условии, что химические сдвиги не перекрываются. Эти индивидуальные константы упоминаются как «микроскопические значения pK _и », и их определение является одним из наиболее многообещающих приложений этого метода. Кроме того, выполнение ЯМР с ² H, ¹³ C, ³¹ P или другими ядрами с электромагнитным моментом можно использовать для измерения pK _a .

С помощью этого метода характеристики можно полностью охарактеризовать даже более сложные молекулы, такие как ферменты. Таким образом, pK _и отдельных кислотных центров на сложных молекулах могут быть определены, что делает этот метод многообещающим для дальнейшего развития. Это было обнаружено Рабенштейном и Сейером в 1976 году, которые определили микроскопические константы диссоциации полипротонных кислот с помощью аппроксимации кривой.51

Установлено, что основные ошибки метода ЯМР вызваны неточностью химического сдвига и уровня pH, который рассчитывается, а не измеряется.PK _a может быть измерен с точностью до ± 0,05 логарифмических единиц.52

Для всех измерений ЯМР требуется эталонное соединение для получения «блокировки» для прибора; этот процесс называется шиммингом. Поскольку внутренний эталон может мешать кислотно-щелочному равновесию, рекомендуется внешний эталон, либо с дополнительным измерением, либо со второй коаксиальной пробиркой для образца.

Контроль температуры в ЯМР часто не представляет проблемы, но при проведении ЯМР необходимо учитывать тот факт, что может происходить рассеяние энергии; локально в интересующем колеблющемся ядре температура может повышаться.

Глейзер и др. Представили первый полностью автоматизированный аппарат ЯМР для измерения pK _a ,52. Этот метод также хорошо согласуется с имеющимися в литературе данными. Благодаря этой автоматизации и более сильным магнитам, метод ЯМР является многообещающим методом для измерения нескольких ферментов в определенных участках (де-) протонирования в разумные сроки. Однако для менее сложных кислот и оснований с одним центром протонирования этот метод довольно дорогостоящий.

Электрофорез

При электрофорезе заряженные частицы разделяются под действием электрического поля, мигрируя со скоростью, пропорциональной отношению их размера к заряду.Отношение линейной скорости v _i и напряженности поля E определяется как электрофоретическая подвижность m _i :

Важна связь с ранее обсуждавшимися кондуктометрическими методами и электрофоретическими: в последних мы измеряем индивидуальные подвижности m _i. (уравнение 11), тогда как в первом мы измеряем сумму подвижностей всех ионов вместе (уравнение 7). Они взаимосвязаны на основе отдельных ионов с использованием постоянной Фарадея F:

Использование электрофореза для определения значения pK _a зависит от различной подвижности протонированной и депротонированной форм аналита.Поскольку две формы существуют в быстром равновесии, измеряется чистая подвижность, которая может быть связана со степенью диссоциации (α) аналита. Когда степень диссоциации кислот выражается в терминах подвижности, получается соотношение, показанное в уравнении 13:

m _eff = (1 — α) · m ₀ + α · m _d

( 13)

Здесь m _eff — эффективная подвижность, m _d — подвижность полностью диссоциированных частиц, а m ₀ — подвижность недиссоциированных частиц (равная нулю).Для баз выводится аналогичное уравнение. Сигмовидная кривая получена путем построения графика зависимости m _eff от pH с точкой перегиба α = 0,5 при pH = pK _a .

Уравнения модели могут быть получены для слабых кислот и оснований с любым числом ионизируемых центров, переписав уравнение 13. Эти модели для веществ, имеющих до трех ионизируемых центров, были резюмированы в обзорной статье Пул за 2004 г.52. можно определить путем численного подбора полученных соотношений к графику зависимости подвижности от pH посредством нелинейной регрессии, как показано в случае 2-аминопиридина.54

Кривая, подобранная для данных по электрофоретической подвижности 2-аминопиридина как функции pH, данные Poole et al. 54

Форма этих кривых зависит только от m _d , а положение зависит только от pK _a , поэтому эта регрессия напрямую дает значение pK _как , представляющее интерес. Примечательно, что для точной подгонки этих моделей требуется несколько точек данных, а точность ± 0,03–0,08 может быть достигнута в зависимости от аналита, что ставит метод примерно на один уровень с потенциометрией с точки зрения точности.55

Этот метод имеет ряд ключевых преимуществ по сравнению с более традиционными альтернативами. Во-первых, для измерения требуется только очень небольшое количество пробы, порядка микролитров по объему, и с пределами обнаружения в диапазоне 10 ^–6 М. Это позволяет без особого труда обрабатывать плохо растворимые частицы. Поскольку электрофорез является методом разделения, нечистые образцы могут быть легко обработаны, а поскольку молекулы измеряются напрямую, точное знание концентраций образцов не требуется.Кроме того, имеющееся в продаже оборудование способно работать в автоматическом режиме без необходимости модификации, что позволяет проводить большое количество измерений на высокой скорости. Это делает метод вполне подходящим для приложений скрининга.56 Потенциальной проблемой метода является необходимость приготовления буферных растворов для каждого измеряемого pH, поскольку буферные соединения должны быть тщательно подобраны, чтобы избежать нежелательных взаимодействий между буфером и аналитом.

Связь между электрофоретической подвижностью кислоты или основания и pH фонового электролита уже рассматривалась, когда Консден и Мартин56 опубликовали свою статью об ионофорезе в 1946 году, в которой обсуждалось разделение двух аналитов на основе разницы в их pK значений.Это соотношение было явно применено к оценке констант диссоциации кислоты Уолдроном в 1950-х гг. 57 и Кисо и др. В 1960-х гг. 58 с использованием бумажной полоски в качестве поддерживающей среды. Однако, несмотря на известное преимущество, заключающееся в том, что требуется лишь минимальное количество образца, оба метода оказались непрактичными в применении. Усовершенствования в течение следующих десятилетий в конечном итоге приведут к внедрению капилляров из плавленого кварца.

К концу 1980-х изотахофорез считался эффективным методом определения констант диссоциации.Хотя метод показал меньшую точность по сравнению с потенциометрическими или кондуктометрическими методами, это было компенсировано его более быстрым временем измерения и меньшими требованиями к образцам.59 Однако определение значений pK _a с помощью изотахофореза не лишено недостатков, которые подробно обсуждаются Beckers et al. al.60 Было отмечено, что требуемые расчеты довольно трудоемки, поскольку все зоны, образованные во время разделения, имеют разные параметры (pH, ионную силу и даже температуру).Чтобы избежать сложностей и ограничений изотахофореза, было предложено использовать более простой метод капиллярного зонального электрофореза специально для определения подвижностей и значений pK _a . Потенциальная чувствительность метода уже была продемонстрирована61, и в ближайшие несколько лет методика будет усовершенствована. Общая методология определения значений pK _и CE была предложена в 1992 году и дополнительно уточнена путем добавления терминов, касающихся скорости электроосмотического потока и метода обработки разрыва потенциала между буферными электролитами.62,63 Важный шаг был сделан Ishihama64, когда он изучил многовалентные соединения и вывел взаимосвязи между pK _a и подвижностью зон, которые были более легко применимы, чем предыдущее уравнение, предложенное Kiso.58

Развитие в течение следующего десятилетия будет включать дальнейшие исследования уравнений pK _и , сравнение различных методов регрессии и более совершенные экспериментальные методы.65 Усовершенствования включали использование заряженных полимерных покрытий на стенке капилляра, чтобы влиять на скорость, влияя на электроосмотический поток, чтобы проводить измерения при более низком pH, 66 и использование давления, приложенного к капилляру, для сокращения времени измерения в целях скрининга.67 Недавняя работа включает в себя усилия, предпринятые Fuguet et al68–70 для улучшения метода внутреннего стандарта, впервые предложенного Глюком и Кливлендом.65

Высокоэффективная жидкостная хроматография

Первое наблюдение, что время элюирования может быть изменено путем регулирования уровня pH был сделан Сингхалом.71 Путем изменения pH производительность ВЭЖХ была оптимизирована, в данном случае ионообменная хроматография.

С развитием обращенно-фазовой ВЭЖХ в конце 1970-х годов были созданы усовершенствованные модели, связывающие коэффициент емкости (k) со степенью диссоциации (α).Прекрасный обзор принципа представлен Хорватом 72, который представил общеприменимое уравнение для кислотных компонентов:

k = (1 — α) · k ₀ + α · k _-1

(14)

, в котором k ₀ и k _-1 являются коэффициентами емкости для неионных и ионных частиц соответственно, где в обращенно-фазовой ВЭЖХ k ₀ .. k ₁ . График зависимости k от pH дает сигмовидную кривую с точкой перегиба α = 0.5 при pH = pK _a . Сходство уравнений 13 и 14 сразу очевидно.

Теория твердого тела была сформулирована Фоли73,74, согласно которой зависимость коэффициента емкости от pH следует кривой диссоциации. Опять же, были сформулированы некоторые рекомендации и оптимизации для улучшения селективности, удержания и эффективности.

До тех пор, пока аналит имеет хромофор для обнаружения, этот метод работает нормально, даже с образцами, которые не являются 100% чистыми, поскольку ВЭЖХ является методом разделения.С другой стороны, полный диапазон α от 0 до единицы не всегда может быть использован, потому что k ₀ часто неприемлемо велико. Конечно, добавление органических модификаторов снижает все значения k, но сильно усложняет ситуацию, если нам нужны водные значения pK _и .

Разделение и распределение

Первое исследование разделения вещества между двумя несмешивающимися растворителями было проведено Бертло и Джангляйшем в 1872 году. Они пришли к важному выводу, что соотношение концентраций является постоянным, т.е.g., это не зависит от относительных количеств используемых растворителей. Продолжая это исследование, Нернст в 1891 году пришел к выводу, что коэффициент распределения (P) был постоянным только в том случае, если рассматривалось одно вещество.75

Позже выяснилось, что для ионизируемых компонентов коэффициент распределения зависит от pH водного раствора. фаза. В предельном случае, когда ионизация полностью подавляется pH (для оснований, например, при высоком pH), коэффициент распределения (D) может быть определен математически (для оснований):

P = [B] _o / ( [B] _w + [BH ⁺ ] _w )

(16)

Здесь B — незаряженные частицы, а BH ⁺ — заряженные частицы, индекс o относится к органическим веществам, а индекс w — к воде. фаза.В литературе можно найти несколько производных для pK _a из P и D, 76,77, но все они приводят примерно к одному и тому же выражению (для оснований), поскольку они объединяют уравнения 1, 15 и 16:

pK _a = Log ((P — D) / D) + pH

(17)

Они обычно определяются добавлением известного количества образца к смеси органический растворитель / вода с последующим измерением концентрации в одном из фазы.

Есть два основных метода, используемых для определения log P.Одним из них является метод «встряхивания колбы» 78, при котором смесь октанол / вода вместе с образцом встряхивают в делительной воронке, после чего измеряют концентрацию в одной или обеих фазах.

Другой — так называемый зонд с фильтром79, который позже был усовершенствован до «техники фильтровальной камеры» 80. Это автоматические делительные воронки, подключенные к насосу, который направляет выбранный слой в аналитическое устройство (обычно спектрофотометр) и обратно.

В некоторых конкретных случаях метод, используемый для определения pK _a с помощью P, в значительной степени не зависит от выбора растворителя.77 Хотя может показаться, что log P является относительно простой величиной для определения, было доказано, что все еще существует множество источников ошибок, 78 одна из которых является случаем взаимной смешиваемости двух фаз.

Использование коэффициентов разделения для определения pK _a широко не используется. Однако коэффициенты распределения все еще широко используются при разработке лекарств, поскольку они дают информацию о поглощении определенного лекарственного средства в различных частях тела.

Ниже приводится особенно показательный пример.При некоторых операциях значения температуры тела и pH крови отклоняются от нормальных значений. Это, естественно, влияет на значение log P и эффективность лекарственного средства. Thurlkill et al81 сообщили о дополнительном аспекте в случае фентанила, местного анестетика. Было обнаружено, что его pK _a существенно зависит от температуры, что может привести к дальнейшим осложнениям при введении лекарства, другими словами, биодоступности, зависящей от температуры и газов крови.

Растворимость

В 1945 году Кребс82 описал взаимосвязь между pH, pK _a и растворимостью труднорастворимых слабых кислот и оснований, где для описания поведения был использован вывод уравнения Хендерсона-Хассельбаха.Недостатком этого метода в то время была растворимость неионизированного аналита, что было нечасто. так определите растворимость нейтрального аналита и pK _a . Таким образом, растворимость нейтрального соединения больше не требовалась, и использование данных о растворимости для определения pKa было гораздо более применимым.83

Вывод уравнения Хендерсона-Хассельбалха позволяет нам определить pK _a из данные растворимости, графическое представление показано на.

График зависимости растворимости кислоты с pK _a 4,8 и основания с pK _a 3,2.

log S = log S ₀ + log (10 ^-pK-pH + 1)

(18)

Здесь S ₀ равно внутренней растворимости. Когда pH >> pK _a или pH << pK _a могут быть сделаны допущения и получены линейные логарифмические функции S / pH. Экстраполируя эти две функции и вычисляя точку пересечения, можно вычислить pK _a :

log S = (log S ₀ — pK _a ) + pH

(19)

В более поздние годы, Были определены значения pK _и для цвиттерионных соединений85, и был составлен твердый метод для бифункциональных оснований и кислот.86 Avdeef84 нашел особый способ определения pKa. В определенных условиях pH не меняется при добавлении большего количества титранта. Этот pH известен как Gibbs pK _a .

В настоящее время данные о растворимости используются для определения значений pK _a для широкого диапазона лекарств, где значение pK _a представляет большой интерес.87 Сила этого метода заключается в том, что плохо растворимое лекарство может быть проанализировано при очень низкие концентрации, порядка мкМ, с точностью до ± 0.5 в логарифмических единицах.84 Недостатком является то, что для большинства определений растворимости требуется временной интервал от 1 до 24 часов, в то время как измерение с помощью спектроскопии занимает всего несколько минут. Следовательно, измерения растворимости для определений pK _и можно использовать для труднорастворимых соединений, которые имеют хромофор вблизи центра ионизации.

УФ / видимая спектрометрия

Еще до 1900 года было известно, что изменение кислотности может привести к изменению цвета природных веществ.Спектрометрия в видимом свете позволила измерить значения pK _a кислотно-основных индикаторов, что, в свою очередь, было распространено на использование УФ-света для измерения pK _a других компонентов.

Необходимым условием для этого измерения УФ / pH является присутствие хромофора рядом с местом ионизации в молекуле. Если это выполняется, то можно ожидать, что спектры диссоциированной и недиссоциированной формы будут отличаться. В принципе, для определения рК можно использовать любую длину волны, за исключением изобестической точки, в которой длины волн обеих форм имеют одинаковую молярную поглощающую способность.Однако лучший выбор — это длина волны, при которой молярные коэффициенты поглощения будут как можно более разными.

Метод был дополнительно усовершенствован за счет измерения поглощения двух различных длин волн при переменном pH. Отношение поглощения на этих двух длинах волн отображается в зависимости от pH. Таким образом, получается сигмовидная кривая, и pK _a может быть определено из точки перегиба как обычно. Одна из длин волн должна быть назначена хромофору, а другая длина волны должна быть неизменной при изменении pH (если это возможно).При использовании второй длины волны в качестве эталона изменение общей концентрации не повлияет на конечный результат, а вопросы активности / концентрации и допущения будут исключены.

Этот метод был введен Холмсом и Снайдером в 192588 году, когда была измерена константа «разложения» красителя. Затем это было развито Flexser et al89 в 1935 году путем определения различных констант ионизации. В 1960-х годах Виглер и др. 90,91 первыми определили значения pK _— дипротических соединений.

До этого момента для расчета значений pK _и требовалось предварительное знание экспериментальных данных, таких как коэффициенты поглощения нейтрального и ионизированного соединения. Путем измерения во всем диапазоне длин волн Аллен и др. 92 смогли определить значения pK _и без этих предварительных знаний. Измерения также можно было проводить намного быстрее. Этот метод показал хорошее совпадение с предыдущими методами с одной длиной волны93 и позже был полностью автоматизирован Saurina et al.94

Флуорометрия

Можно утверждать, что флуорометрия — это особая форма спектрометрии, поскольку любая флуоресценция является результатом поглощения света, в то время как обратное не так. Использование флуоресцентной спектроскопии для определения значений pK _a зависит от разницы в спектре флуоресценции между свободной кислотой или основанием и его конъюгированной формой. Хотя флуорометрия потенциально может быть более чувствительной и селективной, чем обычная спектрометрия, ее недостатком является то, что она применима только к флуоресцентным аналитам.Кроме того, известно, что зависимость флуорометрии от pH часто не согласуется с данными, полученными с помощью спектрометрии или других методов. Причина этого в том, что первое зависит от обмена протонами в возбужденном состоянии, а также от равновесия в основном состоянии. Это вызывает проблемы, поскольку pK _a для основного состояния и pK _a * для возбужденного состояния могут довольно сильно различаться, а положение точки перегиба при флуорометрическом титровании будет зависеть от обоих значений, а также от кинетики перенос протона в возбужденном состоянии.95 Другая проблема может возникнуть, когда компоненты буфера приводят к pH-зависимому тушению флуоресценции.

Несмотря на эти проблемы, успешное определение pK _a в основном состоянии труднорастворимых N-гетероциклических оснований было выполнено Розенбергом и др. 96 Они использовали разбавленные растворы сильной кислоты или основания для выполнения pH-титрование; сильные буферы не использовались для предотвращения реакций буферных ионов с высоко реактивными формами возбужденного состояния ароматического аналита.Путем тщательного выбора длины волны возбуждения они смогли получить кривую титрования, на которой точка перегиба соответствовала основному состоянию pK _a . Более точный из двух предложенных методов заключался в выборе такой длины волны возбуждения, чтобы могла поглощать только конъюгированная кислота, а это означает, что не может происходить перенос протона в возбужденном состоянии на свободное основание, чтобы фракция конъюгированной кислоты могла быть измерена напрямую. Суть в том, что линейная зависимость между интенсивностью флуоресценции и степенью диссоциации не так распространена, как в абсорбционной спектрометрии.

Поляриметрия

Определение константы диссоциации кислоты с помощью поляриметрии включает измерение оптического вращения плоскополяризованного света в растворе образца в зависимости от pH. Этот метод зависит от разницы в оптическом вращении между ионизированной и неионизированной формами аналита.

Было найдено очень мало примеров поляриметрии. Определение значений pK _и винной кислоты было выполнено Katzin и Gulyas97 с использованием этого метода.Они выразили оптическое вращение образца как сумму оптического вращения ионных фракций, полученных из аналита.

Когда фракции выражены как функция констант диссоциации кислоты и концентрации сольватированных протонов, значения pK _a могут быть определены путем аппроксимации кривой зависимости оптического вращения от pH, где небольшие различия в pK препятствует точному определению.

Хотя было показано, что поляриметрия является достаточно чувствительным методом для определения значений pK _и , этот метод имеет ряд существенных недостатков.Во-первых, метод может применяться только к оптически активным аналитам, а образцы должны быть относительно чистыми энантиомерами, поскольку присутствие противоположных энантиомеров вызовет снижение чувствительности измерения с соответствующим падением точности. Во-вторых, определения проводятся при высоких концентрациях, что означает необходимость относительно большого количества пробы.

Кинетический метод

Кинетический метод определения значений pK _a зависит от измерения скорости реакции контрольной реакции, на которую влияет pH ее реакционной среды.Хотя определения, основанные на кинетике реакции, редко встречаются в литературе, Баннет и Нудельман98 продемонстрировали метод, с помощью которого этот принцип можно применять систематически. Их метод включал эталонную реакцию, реакцию иона тиофеноксида с 2,4-динитрофторбензолом с образованием сопряженной двойной кольцевой системы, которую можно было легко контролировать с помощью абсорбционной спектрометрии.

Скорость этой реакции определяется диссоциацией тиофенола с образованием свободного иона, и эта диссоциация подавляется увеличением концентрации сольватированных протонов.Когда известна константа диссоциации тиофенола, проведение реакции в буферном растворе аналита позволяет рассчитать pK _a . Предполагается, что концентрация сольватированных протонов и, следовательно, положение равновесия тиофенол / тиофеноксид полностью контролируется неизвестным буфером, и что скорость реакции, таким образом, зависит только от состава буфера и pK _a буферного раствора. кислота.

У описанного метода есть несколько преимуществ.Во-первых, точное знание pH не требуется, поскольку концентрация сольватированных протонов напрямую связана с аналитическим составом буферного раствора и, в свою очередь, напрямую связана с концентрацией тиофеноксида. Второе преимущество состоит в том, что pK _a , в принципе, можно определить за одно измерение. Несмотря на это, метод по-прежнему остается сложным и не всегда применимым.

Вычислительный метод

Наконец, рассмотрим метод вычислительной химии.Этот метод необычен по сравнению с ранее описанными, поскольку это математический метод, а не экспериментальный. Вычисления не требуют выборки и в принципе не ограничены с точки зрения физических условий, но точность полученных значений полностью зависит от модели, используемой для выполнения расчетов.

С тех пор, как наука вычислительная химия начала формироваться в начале 1970-х годов с разработкой эффективного программного обеспечения для расчета молекулярных орбиталей и развития первых методов молекулярной механики, было разработано множество различных методов для компьютерной оценки молекулярных свойств.Некоторые из этих методов были оценены для определения констант диссоциации кислоты.

Наиболее точные доступные результаты обычно получаются из расчетов ab initio, что означает, что эти расчеты имеют тенденцию сходиться к точному математическому решению. Однако, поскольку уравнения, используемые для описания системы, полностью основаны на теоретических принципах, любой недостаток в модели все равно приведет к результату, который может отличаться от ее физического значения. Например, существуют значительные трудности при попытке вычислить значение pK _— в сольватированной или водной фазе, поскольку проблема точного учета взаимодействий растворитель-аналит остается в значительной степени нерешенной.В статье да Силва и др. 99, опубликованной в 1999 г., сравниваются несколько методологий. Он сравнивает результаты, полученные их собственным методом, с результатами, опубликованными Schüürman et al100 годом ранее. Следует отметить, что методология, используемая при описании молекул в системе, и вычислительные методы, используемые для определения свойств, могут существенно повлиять на результат расчета, демонстрируя сложность получения систем ab initio. Еще одним серьезным недостатком этих вычислений по сравнению с другими вычислительными методами является их огромная стоимость, что делает их применение в любом контексте, где необходимо исследовать большое количество молекул, непрактичным.

Полуэмпирические квантово-механические (КМ) методы основаны на тех же формализмах, что и расчеты ab initio, но используют дополнительные приближения и получают многие параметры из экспериментальных данных. Хорошая трактовка этих методов была дана Теханом.101. Этот метод основан на извлечении информации из большой базы данных известных молекул и использовании этой информации для получения приблизительных параметров QM для расчетов. Хотя эти методы намного быстрее, чем расчеты ab initio, результаты расчета являются надежными только в том случае, если вычисляемая молекула достаточно похожа на те, которые хранятся в базе данных.Совсем недавно было проведено много работы по развитию методов, основанных на квантовом соотношении структура-свойство (QSAR ).102 Их можно рассматривать как дальнейшее развитие полуэмпирических методов, описанных выше, в том смысле, что эмпирические и ab initio данные коррелированы. с вкладом определенных фрагментов в молекулу. Этот набор данных затем используется для дальнейших расчетов. Самые последние методы используют молекулярные древовидные структурные отпечатки пальцев для описания химического окружения ионизируемого центра.103

С точки зрения точности прогнозов вычислительные методы страдают там, где существует несколько конкурирующих моделей, поскольку выбор параметров и исходных предположений может существенно повлиять на результат вычислений. Кроме того, часто наблюдаются значительные отклонения от литературных значений, как показано на.

График рассчитанного и экспериментально наблюдаемого pK _a для набора из 143 алифатических карбоновых кислот, данные Schüürmann et al. 101

Несмотря на эти проблемы, все еще существует значительный интерес к вычислительным методам определения pK _a в таких областях как открытие лекарств, где метод может быть использован для уменьшения неопределенности физических / химических свойств (модификаций) молекул без необходимости даже синтезировать их все.Однако пока метод представляет интерес исключительно как оценщик, поскольку надежность результатов оставляет желать лучшего. Можно ожидать, что этот метод найдет большее применение в будущем по мере увеличения доступной вычислительной мощности и получения более совершенных моделей, но пройдет некоторое время, прежде чем вычислительные методы смогут конкурировать с фактическими измерениями с точки зрения точности. Доступно несколько пакетов программного обеспечения (ACD / labs был одним из первых), и пять из них сравниваются в недавнем обзоре Manchester et al.104

QSAR-модели с открытым исходным кодом для предсказания pKa с использованием нескольких подходов машинного обучения | Journal of Cheminformatics

Машины опорных векторов

Вышеописанные наборы данных из вариантов 1–3 были смоделированы с использованием алгоритма SVM, и результаты показаны в таблице 1. Кислотные и основные наборы данных были смоделированы отдельно с использованием непрерывных дескрипторов, двоичных отпечатков пальцев, количество фрагментов и комбинированное количество двоичных отпечатков пальцев и фрагментов.

Таблица 1 Производительность моделей SVM с использованием трех вариантов данных с непрерывными дескрипторами, отпечатками пальцев и количеством фрагментов

Набор данных о кислотности из варианта 1 с отпечатками пальцев и подсчетом фрагментов показал лучшую производительность на тестовом наборе с R ² , равным 0.72 и RMSE 1,80. Среди моделей SVM, прогнозирующих базовое pKa, набор данных из Варианта 2 с отпечатками пальцев и подсчетом фрагментов показал лучшую общую производительность с тестовым набором R ² и RMSE 0,78 и 1,53 соответственно. Непрерывные дескрипторы 1D / 2D работали плохо, в то время как модели, использующие двоичные отпечатки пальцев в сочетании с подсчетом фрагментов, показали лучшую общую производительность. В целом, базовые модели рКа работали лучше, чем модели кислотного рКа для трех вариантов данных.

Поскольку прогнозирование значения pKa должно быть объединено с алгоритмом принятия решения, чтобы решить, использовать ли кислотную или основную модель или обе, было использовано моделирование классификации, описанное выше. Сначала ГА определила 15 непрерывных дескрипторов, имеющих отношение к различению кислотных, основных и амфотерных химических веществ (таблица 2). Каждый из этих дескрипторов связан с электронной конфигурацией структур и их доноров / акцепторов водородной связи и, таким образом, может быть интерпретирован как механистически связанный с pKa.Затем эти дескрипторы использовались для калибровки категориальной модели kNN с тремя классами. Чтобы бросить вызов модели kNN, основанной на 15 выбранных непрерывных дескрипторах GA, ее производительность сравнивалась с моделями SVM, основанными на тех же дескрипторах, а также на отпечатках пальцев и количестве фрагментов.

Таблица 2 Дескрипторы, выбранные генетическим алгоритмом для дифференциации химических веществ с кислотными и / или основными сайтами ионизации

Результаты, обобщенные в Таблице 3, подтвердили, что модель kNN, основанная на 15 лучших дескрипторах, является более надежной и стабильной по сравнению с другими моделями.

Таблица 3 Сравнение модели классификации kNN и моделей SVM

На основе этих результатов в OPERA (начиная с версии 2.0) был реализован бесплатный предсказатель pKa с открытым исходным кодом для использования с новыми химическими веществами [27, 35, 45]. Модель классификации kNN, основанная на 15 дескрипторах, выбранных GA, используется для выбора соответствующей модели SVM, которая затем применяется для прогнозирования значений pKa. Предиктор OPERA pKa также оснащен устройством проверки ионизации, основанным на сайтах донора и акцептора водорода, так что прогнозы pKa будут сделаны только для ионизируемых химикатов.

Экстремальное усиление градиента

К дескрипторам двоичных отпечатков пальцев и счетчика фрагментов были применены три метода уменьшения характеристик:

• Данные, в которых удалены постоянные признаки (все нули и все единицы): D1.

• То же, что и выше, но с удаленными сильно коррелированными функциями: D2.

• То же, что и выше, но с удаленными функциями низкой дисперсии: D3.

Производительность модели и важность переменных для всех наборов функций доступны в дополнительном файле 2. Производительность пяти лучших моделей для наборов кислотных и основных данных сведена в Таблицу 4. Модели для лучших наборов кислотных и основных данных имели эквивалент производительности со среднеквадратичными значениями 1,68 и 1,69 соответственно.

Таблица 4 Сводная статистика для пяти наиболее эффективных моделей XGB для химикатов с кислотным и основным pKas

В дополнение к раздельному моделированию всех восьми двоичных отпечатков пальцев был создан другой набор данных, который объединил восемь двоичных отпечатков пальцев.Наилучшая производительность была получена с комбинированными отпечатками пальцев. Это неудивительно, потому что объединенный набор данных отпечатка пальца позволяет использовать в модели наиболее информативные функции любого двоичного отпечатка пальца. Этот подход работает лучше, чем использование любого отдельного двоичного отпечатка пальца, количества фрагментов или дескриптора 1D / 2D. Отпечаток пальца MACCS оказался лучшим из всех отпечатков пальцев.

R использовался для анализа XGB, а R Markdown был использован для создания единого HTML-файла со всеми метриками производительности для всех двоичных отпечатков пальцев, всех счетчиков и 1D / 2D данных.Для всех моделей были построены графики переменной важности и зависимости наблюдаемых и прогнозируемых R ² . Среда рабочего пространства R была сохранена для всех моделей, поэтому код для проверки моделей не требуется. Пользователь может просто загрузить рабочую область R в текущий сеанс.

Глубокие нейронные сети

Три варианта набора данных (вариант 1 и вариант 2) были смоделированы отдельно с использованием DNN. Результаты в Таблице 5 показывают, что модель для химикатов с одним кислотным pKa имела наилучшие характеристики, за ней следовали химические вещества с одним основным pKa и, наконец, химические вещества с одним комбинированным кислотным и одним основным pKa.Производительность измерялась с использованием RMSE для тестовых данных. Модели, использующие варианты данных 1 и 2, превзошли модели, использующие вариант данных 3.

Таблица 5 Сводная статистика для пяти наиболее эффективных моделей DNN

Во всех случаях модели, построенные с использованием комбинации функций, превосходили модели с использованием одного набора отпечатков пальцев. Для химикатов с кислотным pKa наиболее эффективная модель объединила дескрипторы 1D / 2D и отпечатки пальцев MACC с использованием данных варианта 1. Для химикатов с базовым pKa наиболее эффективная модель объединила отпечатки MACC и CDK с использованием данных варианта 2.Для набора данных, который объединил химические вещества с кислотным и основным набором данных, лучшая производительность была замечена при использовании дескрипторов 1D / 2D с отпечатком MACCS.

Сравнение производительности моделей SVM, DNN и XGB

Таблица 6 показывает статистику RMSE и R ² для моделей DNN, SVM и XGB с наилучшей производительностью. Основанная на RMSE, модель DNN для химикатов с кислотным pKa была значительно лучше, чем модели SVM и XGB. Однако модель SVM была немного лучше, чем модель DNN для химикатов с базовым pKa.

Таблица 6 Сводная статистика для наиболее эффективных моделей с использованием данных тестирования

Непонятно, почему модель DNN для химических веществ с кислым pKa работает так хорошо, поскольку DNN, как известно, трудно интерпретировать [64]. Хотя DNN показали замечательную производительность во многих областях, во многих случаях они остаются черным ящиком [65]. Например, в нашем относительно небольшом наборе данных было 438 273 обучаемых параметра, что иллюстрирует сложность многих моделей DNN.

Одно важное различие между моделями состоит в том, что модели SVM связаны с категориальной моделью, которая может указывать, имеет ли молекула кислый pKa, основной pKa или оба (амфотерные).Это приводит к автоматическому выбору модели для использования (кислотная, основная или обе) только для ионизируемых химикатов моделями OPERA.

Сравнительный анализ

Соответствие прогнозов pKa от ACD / Labs и ChemAxon значениям DataWarrior

Стандартизованные структуры, готовые к QSAR, сгенерированные из химикатов DataWarrior, были использованы для создания прогнозов pKa с использованием проприетарной ACD / Labs Percepta Batch (версия 2016.2). .2) и предикторы ChemAxon. Полный список DataWarrior (вариант 3) использовался в качестве входных данных для двух коммерческих инструментов, чтобы предсказать, будет ли химическое вещество иметь кислотный или основной pKa, а также для прогнозирования числовых значений pKa.Эти инструменты также могут предоставить несколько значений pKa для кислотной и основной кислотности для одного химического вещества. Однако для этого исследования учитывались только самые сильные кислотные и самые сильные основные «макроскопические» pKas. Прогнозы обоих инструментов представлены в Дополнительном файле 4.

Это сравнение проводилось для анализа соответствия между DataWarrior и прогнозами ACD / Labs и ChemAxon. Таким образом, целью не было оценить прогностическую эффективность коммерческих инструментов.

Таблица 7 суммирует общее количество химикатов, которые, как было предсказано, содержат кислотные или основные pKas двумя коммерческими инструментами, использующими химикаты 6940 DataWarrior (вариант 3).Как показано в таблице 7, коммерческие инструменты предоставили значения pKa для подавляющего большинства химикатов DataWarrior. ACD / Labs и ChemAxon предсказали, что только 3,5% и 0,3% химикатов будут неионизируемыми соответственно. Эти числа значительно выше, чем количество кислотных и основных значений pKa, доступных от DataWarrior. Количество химикатов, которые коммерческие инструменты предсказывают как амфотерные, также выше, чем имеется в экспериментальных данных DataWarrior.

Таблица 7 Кислая и основная pKas, предсказанная моделями ACD / Labs и ChemAxon с использованием химикатов DataWarrior

ACD / Labs казался более избирательным, чем ChemAxon с точки зрения кислотной / основной классификации, в то время как ChemAxon считал большинство химикатов, которые он предсказывал как ионизируемые, как амфотерные.Сводные данные, представленные в таблице 7, показывают, что два коммерческих инструмента используют разные алгоритмы для определения центров ионизации и классификации pKa химических веществ на кислотные и основные. Однако эти два инструмента также показывают большое количество химических веществ, прогнозируемых как в кислотной, так и в основной категориях (третья строка таблицы 7).

Затем прогнозы ACD / Labs и ChemAxon сравнивались с экспериментальными значениями pKa, доступными в DataWarrior. Для каждого из коммерческих инструментов анализ соответствия проводился по химическим веществам, общим с наборами данных DataWarrior по кислотности и основным данным, отдельно.Результаты этого анализа показаны в таблице 8 и на рис. 5. Как ACD / Labs, так и ChemAxon предсказали, что более 90% химикатов DataWarrior с кислым pKa будут иметь кислый pKa. Аналогичным образом, более 97% химикатов DataWarrior с базовым pKa были предсказаны как ACD / Labs, так и ChemAxon с базовым pKa. Таким образом, существует высокая степень совпадения между инструментами ACD / Labs и ChemAxon с кислотными и основными наборами DataWarrior с точки зрения количества прогнозируемых химических веществ. Однако, как упоминалось выше, важно отметить, что два коммерческих инструмента предсказывают большее количество амфотерных химикатов, чем было указано экспериментальными данными DataWarrior.

Таблица 8 Сводка совпадений между прогнозами ChemAxon и ACD / Labs Рис. 5

Графики разброса прогнозов ChemAxon и ACD / Labs в зависимости от значений кислотного и основного pKa DataWarrior. Пунктирными линиями показаны прогнозы для ChemAxon и ACD / Labs, которые находятся в пределах ± 2 pKa от значений DataWarrior. a DataWarrior значения кислотного pKa по сравнению с прогнозом ACD / Labs acidic pKa. b Базовые значения pKa DataWarrior в сравнении с базовым прогнозом pKa ACD / Labs. c Значения кислотного pKa DataWarrior в сравнении с предсказанием ChemAxon acidic pKa. d Базовые значения pKa DataWarrior в сравнении с предсказанием ChemAxon acidic pKa. Значения в скобках представляют собой 95% доверительные интервалы на основе процедуры начальной загрузки из 5000

.

На рис. 5 показаны прогнозы pKa двух коммерческих инструментов в сравнении с наборами данных DataWarrior по кислотному и основному pKa для общих химических веществ (таблица 8). Статистика соответствия прогнозов для этих химикатов также представлена ​​на вставках к рисункам как R ² , r ² и RMSE.Данные показывают умеренные корреляции r ² (0,51–0,69), но низкую предсказуемость демонстрируют низкие значения R ² и высокие RMSE. Однако рис. 5 также показывает, что эти низкие статистические данные не являются репрезентативными для всех построенных прогнозов. Фактически, пунктирные линии на графиках рис. 5 показывают, что количество прогнозов для ACD / Labs и ChemAxon в пределах порогового значения ± 2 pKa значительно больше, чем для разницы в 2 pKa с DataWarrior. Это подтверждается в Таблице 8, которая также показывает, что два коммерческих инструмента показывают высокую согласованность с DataWarrior с точки зрения количества прогнозов в пределах ошибки 2 pKa.

Таблица 8 также показывает большое совпадение между двумя инструментами с точки зрения количества химикатов, которое, по прогнозам, находится в пределах ± 2 пКа от значений DataWarrior. Это означает, что по большей части два предиктора достаточно согласованы (на основе отсечения в 2 единицы pKa) друг с другом, а также с DataWarrior, как показано на рис. 6. Структурное сравнение обычно прогнозируемых химических веществ с ошибка ≤ 2 и> 2 единиц pKa значений DataWarrior не выявила каких-либо тенденций в химических характеристиках в двух группах.Таким образом, кажется, что различия между двумя программами многогранны, с потенциальными источниками вариаций как для коммерческих инструментов, так и для DataWarrior, включая алгоритмы прогнозирования, источники данных и процессы курирования.

Рис. 6

Диаграммы разброса прогнозов ChemAxon и ACD / Labs для общих химических веществ в пределах 2 pKa единиц кислотного и основного наборов данных DataWarrior. a ChemAxon acidic pKa предсказания в сравнении с кислотными предсказаниями ACD / Labs. b ChemAxon базовые прогнозы pKa в сравнении с базовыми прогнозами ACD / Labs

Принимая во внимание только прогнозы ACD / Labs и ChemAxon в пределах 2 единиц pKa значений DataWarrior, рис.6 показывает, что коммерческие продукты имеют очень высокую согласованность, со значениями R ² > 0,91 и RMSE ниже 0,92 для этих химикатов. Таким образом, разница в ± 2 единицы pKa между прогнозами ACD / Labs и ChemAxon может считаться разумным порогом для включения большинства их прогнозов, которые также согласуются с DataWarrior. Чтобы проверить эту гипотезу, количество химических веществ, которые оба инструмента предсказали в пределах ± 2 единиц pKa друг от друга, и значения pKa DataWarrior сведены в Таблицу 9.Высокое перекрытие между двумя группами химических веществ для наборов кислотных и основных данных подтверждает, что если оба инструмента предсказали значение pKa для химического вещества в пределах ± 2 единиц pKa друг от друга, эти прогнозы, скорее всего, также будут в пределах ± 2 единиц pKa. экспериментального значения pKa DataWarrior. Это справедливо как для кислых, так и для основных pKas.

Таблица 9 Соответствие прогнозов pKa ACD / Labs и ChemAxon друг другу и значениям DataWarrior

Эти результаты показывают, что когда предсказанные значения pKa с использованием ACD / Labs и ChemAxon находятся в пределах ± 2 единиц pKa друг от друга, эти значения находятся в пределах одного и того же порогового значения разницы с экспериментально измеренными DataWarrior значениями pKa.И наоборот, когда предсказанные значения pKa с использованием ACD / Labs и ChemAxon составляют> 2 единиц pKa друг от друга, соответствие значениям DataWarrior низкое. Это говорит о том, что согласованные прогнозы pKa (в пределах ± 2 единиц друг от друга) можно усреднить и использовать в качестве эталона для наших трех моделей на новом наборе данных. На рисунке 7 показано хорошее соответствие между усредненными прогнозами и кислотными и основными значениями pKa DataWarrior.

Рис.7

Диаграммы разброса усредненных прогнозов ChemAxon и ACD / Labs в пределах ± 2 единиц друг от друга для химических веществ в a кислотном и b базовых наборах данных pKa значений DataWarrior в скобках — 95 % доверительные интервалы, основанные на процедуре начальной загрузки 5000

Производительность трех моделей по сравнению с эталонными данными

Подмножество химикатов из Закона о контроле над токсичными веществами EPA (TSCA), названное «TSCA_active» (в данной публикации именуемое просто химическими веществами TSCA), было выбрано в качестве эталона для анализ.Этот набор данных был загружен из CompTox Chemicals Dashboard [66] Агентства по охране окружающей среды и дал 9835 QSAR-готовых структур после обработки с использованием того же стандартизированного рабочего процесса, что и для химикатов DataWarrior. Набор данных DataWarrior включал 931 из этих химикатов, поэтому они были удалены, оставив 8904 химиката для дальнейшего анализа. В наборе данных TSCA не было экспериментальных значений pKa. Те же модели ACD / Labs и ChemAxon, которые использовались ранее, были применены к этому списку химикатов. Общее количество химикатов, предсказанных двумя коммерческими инструментами, и их совпадение сведено в Таблицу 10.Все прогнозы для этого набора данных представлены в дополнительном файле 5.

Таблица 10 Сравнение прогнозов pKa для химических веществ TSCA

Таблица 10 показывает, что есть значительные расхождения между прогнозами ACD / Labs и ChemAxon в отношении количества ионизируемых и неионизируемых химических веществ. ACD предсказал, что 45% (4030/8904) химикатов будут неионизируемыми, в то время как ChemAxon предсказал, что 12% (1059/8094) химикатов TSCA будут неионизируемыми. Обратите внимание, что для анализа ACD / Labs была выбрана возможность рассматривать амиды и s-кислоты (~ 500 химических веществ) как неионизируемые.Это расхождение было наибольшим для химикатов с основным pKa. Это также отразилось на согласовании между двумя инструментами с точки зрения прогнозируемых значений, поскольку 76% (2457/3234) обычно прогнозируемых химических веществ с кислотными pKas совпадали (разница ≤ 2 единиц pKa), в то время как только 46% (1089 / 2366) из обычно предсказываемых химических веществ с основными pKas согласуются. Точно так же, по сравнению с данными DataWarrior, ACD / Labs казались более конкретными в отношении классификации кислот / основных и ионизируемых / неионизируемых веществ, в то время как ChemAxon считал большинство химических веществ ионизируемыми и амфотерными.

На рисунке 8 показаны графики разброса прогнозов кислотных и основных значений pKa для химических веществ TSCA. Прогнозы, которые находятся в пределах ± 2 единиц pKa друг от друга, выделены синим для кислых pKas и красным для основных pKas. Согласованность между ACD / Labs и ChemAxon была наибольшей для предсказаний кислотного pKa по сравнению с базовыми предсказаниями pKa, которые показали большее расхождение. Таким образом, как обсуждалось выше, было сочтено, что для последующего сравнительного анализа лучше использовать только прогнозы в пределах ± 2 единиц pKa друг от друга.Было 2457 химических веществ с прогнозируемым значением pKa в пределах ± 2 единиц pKa для химических веществ, которые, по прогнозам, имеют кислый pKa, и 1089 химических веществ с прогнозируемым значением pKa в пределах ± 2 единиц pKa для химических веществ, которые, по прогнозам, имеют основную pKa (рис. 8). Прогнозы pKa ACD / Labs и ChemAxon были усреднены для этих химических веществ и использовались в качестве эталонных наборов данных.

Рис. 8

Диаграммы разброса прогнозов ChemAxon и ACD / Labs для набора данных TSCA_active. a Химические вещества, у которых прогнозируется кислотный pKa в пределах 2 единиц pKa, показаны синим цветом, а химические вещества с прогнозируемыми значениями pKa, отличающимися более чем на 2 единицы pKa, — черным. b Химические вещества, прогнозируемые ACD / Labs и ChemAxon, базовые значения pKa, лежащие в пределах 2 единиц pKa друг от друга, показаны красным цветом, а химические вещества с прогнозируемыми значениями pKa, отличающимися более чем на 2 единицы pKa, — черным. Значения в скобках представляют собой 95% доверительные интервалы на основе процедуры начальной загрузки из 5000

.

Модели SVM, XGB и DNN, разработанные в этой работе, использовались для прогнозирования значений pKa набора химических данных TSCA для 8904 химических веществ для дальнейшего тестирования. Модель SVM была реализована в OPERA с классификатором kNN, чтобы определить, будет ли химическое вещество иметь кислотную, основную или амфотерную pKa (ы).Кроме того, OPERA предоставила AD и оценку точности. Ни модели XGB, ни DNN не предсказывали, будет ли химическое вещество иметь кислотный или основной pKa, как показано в таблице 11, поэтому все химические вещества были предсказаны с использованием как кислотной, так и основной моделей.

Таблица 11 Прогнозы pKa для химикатов 8904 TSCA

Сравнение данных с прогнозами ACD / Labs в таблице 10 показывает, что прогнозы OPERA в высокой степени соответствовали прогнозам ACD / Labs с точки зрения количества кислотных и основных классификаций.Большинство этих прогнозов находились в пределах AD моделей OPERA. Прогнозы моделей OPERA, XGB и DNN с использованием эталонных кислотных и основных наборов данных показаны на рис. 9 вместе с R ² и RMSE для оценки соответствия значений pKa. Для OPERA строятся только перекрывающиеся прогнозы в AD.

Рис. 9

Диаграммы разброса, показывающие предсказания кислотного и основного pKa по OPERA, XGB и DNN по сравнению с усредненными прогнозами ChemAxon и ACD / Labs для контрольного списка химических веществ. a Сравнительный анализ предсказаний кислотного pKa по сравнению с предсказаниями OPERA acidic pKa. b Сравнительный анализ базовых предсказаний pKa по сравнению с базовыми предсказаниями OPERA. c Сравнительный анализ предсказаний кислотного pKa по сравнению с предсказаниями кислотного pKa XGB. d Сравнительный анализ базовых предсказаний рКа по сравнению с базовыми предсказаниями рКа XGB. e Сравнительный анализ предсказаний кислотного pKa по сравнению с предсказаниями кислотного pKa DNN. f Сравнение базовых предсказаний рКа и базовых предсказаний рКа DNN. Значения в скобках представляют собой 95% доверительные интервалы на основе процедуры начальной загрузки из 5000

.

На рисунке 9 показано разумное соответствие между тремя моделями и двумя наборами контрольных данных.Однако соответствие базовому набору контрольных данных было выше, чем набору кислых данных.

Когда был рассмотрен весь список TSCA_active (рис. 8), несоответствие между ACD / Labs и ChemAxon было выше для базового набора данных по сравнению с кислотным набором данных. Однако для эталонных наборов данных, которые включают только прогнозы в пределах 2 единиц pKa друг от друга, было замечено обратное, а именно, что базовый набор данных показал лучшее соответствие с моделями OPERA, XGB и DNN.

OPERA показала лучшее соответствие, чем модели XGB и DNN, с эталонными предсказаниями кислотного и основного pKa, о чем свидетельствуют R ² и RMSE на рис.9. Это можно объяснить тем фактом, что модели в этой работе были обучены на наборах данных DataWarrior, которые не были полностью согласованы с ACD / Labs и ChemAxon с точки зрения кислотных / основных и ионизируемых / неионизируемых веществ. Кроме того, химические вещества DataWarrior определяют химическое пространство моделей OPERA, поэтому не все TSCA_активные химические вещества (таблица 11) и эталонная подгруппа входят в AD OPERA.

Как показано в таблицах 7 и 8, количество перекрывающихся прогнозов между двумя инструментами было больше, чем количество значений pKa в DataWarrior, хотя не все кислотные и базовые наборы данных DataWarrior были предсказаны этими двумя инструментами.Та же тенденция наблюдается с химическими веществами TSCA_active, как показано в таблицах 10 и 11.

В таблице 12 суммируется эффект определения AD с использованием статистики прогнозов OPERA для набора контрольных данных. Как и ожидалось, согласованность предсказаний вне AD была намного ниже, чем у предсказаний внутри AD. Для набора данных о кислотности разница между значениями RMSE для химических веществ внутри и за пределами AD составила 2,11, что является существенным. Таким образом, как и следовало ожидать, исключение прогнозов вне AD улучшило статистику моделей, поскольку прогнозы в AD можно считать более точными, чем прогнозы вне AD.

Таблица 12 Влияние определения AD на показатели соответствия OPERA

Другая причина более низкой согласованности между моделями, разработанными в этой работе, и эталонным набором данных связана с большим количеством противоречивых прогнозов на обеих крайних точках предсказаний эталонного кислого pKa (рис. 9a, c, e). Это несоответствие связано не только с различием между тремя моделями и контрольными данными, но также между предикторами ACD / Labs и ChemAxon. Как видно на рис. 8а, прогнозы двух коммерческих инструментов начинают расходиться на концах графиков разброса для набора данных о кислотности.Диапазон pKa, в котором эти два инструмента являются наиболее согласованными, составляет [0–14], что также является диапазоном для большинства значений кислотного pKa DataWarrior (рис. 3). Таким образом, набор эталонных кислотных данных может быть сокращен до диапазона значений кислотного pKa DataWarrior [0–14], который использовался для обучения трех моделей, разработанных в этой работе. За счет исключения крайне кислых значений pKa набор контрольных данных был сокращен с 2457 до 1629 химических веществ.

Аналогичным образом, экстремальные значения были удалены из базового набора данных эталонного теста путем ограничения значений pKa до [- 2, 12], что является диапазоном базовых pKas DataWarrior.В результате базовый набор контрольных данных был сокращен с 1089 до 1047 химических веществ.

Статистика соответствия между тремя моделями и сокращенными наборами контрольных данных сведена в Таблицу 13.

Таблица 13 Сравнение моделей, разработанных в этой работе, с коммерческими программами для прогнозирования контрольных данных pKas

Как и ожидалось, за счет исключения экстремальных значений, которые являются источником расхождения между коммерческими инструментами и отсутствуют в DataWarrior, общее соответствие между наборами данных эталонных тестов и тремя моделями увеличилось.Это увеличение очевидно для кислого набора данных после удаления 828 крайних значений pKa, в то время как только 42 значения pKa были удалены из базового набора данных. Улучшение согласованности было выше для моделей XGB и DNN по сравнению с OPERA. Для OPERA ~ 50% экстремальных значений уже были исключены AD или предсказаны как неионизируемые. Это объясняет, почему химические вещества за пределами AD имели более низкое соответствие с эталонным набором данных. Удаление экстремальных значений из набора данных для кислотных тестов также уменьшило разницу в RMSE между тремя моделями с набором данных для тестов.Модели DNN, XGB и OPERA показали примерно такую ​​же статистику производительности (R ² и RMSE) с сокращенным набором данных эталонного теста кислотной среды.

Этот сравнительный анализ и сравнение выявили множество различий между всеми моделями в отношении прогнозов значений pKa и того, как химические вещества могут иметь кислотный или основной pKa. Были отмечены различия между моделями, разработанными в этой работе, а также между коммерческими инструментами, и это относилось как к анализу, основанному на DataWarrior, так и к эталонному набору данных.В отличие от ACD / Labs ChemAxon и OPERA, модели DNN и XGB не предсказывают, будет ли химическое вещество иметь кислотную или основную pKa. Таким образом, в то время как OPERA может применяться непосредственно к большому количеству химикатов для идентификации ионизируемых веществ, а затем для прогнозирования относительных кислотных и основных pKas в периодическом режиме, модели DNN и XGB предоставляют пользователям гибкость для ручного выбора ионизируемых химикатов, применяя экспертную оценку, если работа с ограниченным количеством химикатов или подключение внешних алгоритмов ионизации.Поскольку три модели, полученные в результате этой работы, являются моделями QSAR, обученными на наборе данных только с самыми сильными кислотными и основными pKas, они не предоставляют pKas для всех сайтов ионизации для мультипротонных соединений.

Для OPERA (выпуск v2.0) модель pKa, доступная в настоящее время в репозитории Github, доступна как в виде модуля командной строки, так и в форме удобного графического интерфейса [45]. Прогнозы pKa в OPERA также можно использовать для получения логарифмических оценок интересующих физиологических значений pH, в частности pH 5.5 и pH 7,4. Все прогнозы OPERA снабжены AD и оценками точности, а также экспериментальными и прогнозируемыми значениями для ближайших соседних химических веществ, как показано в отчетах прогнозов EPA Dashboard и объяснено в Mansouri et al. [27].

Репетитор по биологии и химии: о кислотности, pH и pKa

Когда дело доходит до углубленных курсов естественных наук, которые вы будете посещать в колледже, обычно существует четкое различие между видами материалов, рассматриваемых в каждом из них. их.Например, материал, который вы изучаете на уроках биологии, сильно отличается от материала, изучаемого на уроках химии. Однако есть темы, которые не знают границ. Сегодня наш наставник по биологии и химии объясняет, как понятие кислотности применимо к обеим дисциплинам.

Работая в качестве преподавателя и наставника на нескольких уроках и курсах биологии и химии, я знаю, что концепции pH и pKa являются одними из таких тем. Возможно, вы встречали эти термины в одной из своих книг по химии и поэтому можете подумать, что они принадлежат исключительно к области химии, но вы ошибаетесь.Биология имеет прямое отношение к pH и кислотности (и химии в целом). Ферменты и белки активны только при определенных условиях pH, а природа окружающей среды (кислая или нет) оказывает прямое и сильное влияние на биологические реакции. Итак, давайте вместе рассмотрим эти очень важные концепции.

Кислота — это молекула, которая отдает протон. Когда кислота отдает протон, говорят, что он «депротонирован». Ниже приведена формула, описывающая протонированное и депротонированное состояние кислоты.

Правая сторона стрелки представляет депротонированное состояние, тогда как левая сторона представляет протонированное состояние. A- называется сопряженным основанием кислоты A-H. Но обратите внимание, что это уравнение фокусируется только на депротонируемой кислоте, и создается впечатление, что это происходит изолированно. Это не совсем соответствует действительности, и его реакции происходят в водной среде, что означает, что в приведенном выше уравнении отсутствует очень важный игрок: вода . Итак, давайте исправим ошибку и представим уравнение так, как оно происходит на самом деле.

А теперь поговорим немного о кинетике этой реакции. Основываясь на том, что вы знаете о кинетике, вы, вероятно, сможете написать уравнение Keq для этой реакции.

Однако концентрация присутствующей воды намного выше, чем у кислоты, и ее концентрация не сильно меняется в ходе реакции. Это означает, что мы действительно можем определить новую константу, которая учитывает концентрацию воды.

Эта новая константа Ka называется константой диссоциации кислоты.Звучит знакомо? Вероятно, это так, поскольку вы слышали об этой константе, когда говорили о кислотах. Но не позволяйте этой новой константе сбивать вас с толку. Это просто слегка модифицированный Keq. Чем больше Ka кислоты, тем более вероятно, что кислота будет существовать в депротонированном состоянии и, следовательно, будет сильной кислотой. Чем меньше Ka, тем более вероятно, что кислота будет существовать в протонированном состоянии и, следовательно, будет слабой кислотой. Однако значения Ka могут быть очень большими или очень маленькими, и для удобства работы с ними ученые обычно используют значение pKa.

Новое уравнение говорит нам, что чем меньше pKa, тем сильнее кислота, и чем больше pKa, тем слабее кислота. Также обратите внимание, что когда Ka изменяется на порядок, pKa изменится только на одну единицу.

Однако, когда мы говорим об окружающей среде, мы редко говорим о pKa или Ka. Вместо этого мы говорим о кислотности. Кислотность раствора или окружающей среды относится к концентрации протонов в растворе, которая, в свою очередь, зависит от силы кислоты, присутствующей в растворе.Чем сильнее кислота, тем больше протонов будет в растворе и тем кислотнее будет раствор. Однако концентрация протонов может быть очень маленькой или большой, что заставляет ученых использовать вместо этого pH.

Используя те же рассуждения, что и в случае pKa, чем выше концентрация протонов в растворе (сильная кислота), тем ниже pH и тем более кислый раствор.

Будьте осторожны, чтобы pKa и pH были разделены. Конечно, они влияют друг на друга, но это не одно и то же.pKa присуще кислоте и остается неизменным независимо от pH раствора. С другой стороны, pH описывает только концентрацию ионов гидроксония в растворе. Другими словами, pH — это отражение раствора, тогда как pKa — это свойство молекулы. Фактически, существует уравнение, которое четко описывает взаимосвязь между pKa и pH, и оно называется уравнением Хендерона-Хассельбаха.

Как студент, изучающий естественные науки, вы должны знать это уравнение и научиться им пользоваться.Это уравнение и рассматриваемые здесь концепции будут очень полезны, поскольку помогут вам преуспеть в продвинутых курсах биологии и химии, которые вы в конечном итоге будете посещать.

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

---

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно.Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом.Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

---

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу.Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

---

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта.Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

.

No related posts.